В. Опишите дальнейшую судьбу билирубина.

А. Гемолитическая желтуха. При гемолитической желтухе:

При гемолитической желтухе происходит образование в РЭС большого количества свободного (непрямого) билирубина, который полностью не успевает метаболизироваться в печени, хотя функция гепатоцитов не нарушена и они работают с повышенной нагрузкой. В результате в крови увеличивается содержание свободного (непрямого) билирубина, который не проходит почечный барьер и не попадает в мочу. Поскольку количество связанного (прямого) билирубина, выделяемого печенью в кишечник (и, соответственно, стеркобилиногена) существенно увеличивается, в моче значительно повышен уровень стеркобилиногена (уробилина), попадающего в общий кровоток из геморроидальных вен. В моче отсутствует билирубин, т.к. непрямой билирубин, связанный с альбуминами, не фильтруется почками. Ярко окрашенный кал: за счет увеличения образования в кишечнике стеркобилиногена → стеркобилина (в кале, на воздухе).

Б. За сутки у человека распадается около 9 г гемопротеинов, в основном это гемоглобин эритроцитов.

Эритроциты в норме живут 90-120 дней, после чего лизируются в клетках ретикулоэндотелиальной системы – макрофагах селезенки (главным образом), купферовских клетках печени и макрофагах костного мозга. При разрушении эритроцитов в кровеносном русле высвобождаемый гемоглобин образует комплекс с белком-переносчиком гаптоглобином (фракция α2-глобулинов крови) и также переносится в клетки РЭС селезенки, печени и костного мозга.

В клетках РЭС гем в составе гемоглобина окисляется молекулярным кислородом. В реакциях последовательно происходит разрыв метинового мостика между 1-м и 2-м пиррольными кольцами гема с их восстановлением, отщеплением железа и белковой части и образованием оранжевого пигмента билирубина. Высвобождаемое железо может либо запасаться в клетке в комплексе с ферритином, либо выделяться наружу и связываться с трансферрином.

Билирубин – токсичное, жирорастворимое вещество, способное разобщать окислительное фосфорилирование в клетках. Особенно чувствительны к нему клетки нервной ткани.

Сначала образуется вердоглобин, а после отщепления железа и глобина биливердин (пигмент желто-зеленого цвета). Далее под действием НАДФ-зависимого фермента биливердинредуктазы биливердин восстанавливается до билирубина (пигмент красно-коричневого цвета). Билирубин образуется также при катаболизме других гемсодержащих белков (например, цитохромов и миоглобина).

В. Из клеток ретикуло-эндотелиальной системы билирубин попадает в кровь. Здесь он находится в комплексе с альбумином плазмы, в гораздо меньшем количестве – в комплексах с металлами, аминокислотами, пептидами и другими малыми молекулами. Образование таких комплексов не позволяет выделяться билирубину с мочой. Билирубин в комплексе с альбумином называется свободный (неконъюгированный) или непрямой билирубин.

Из сосудистого русла в гепатоциты билирубин попадает с помощью белка-переносчика (транспортный белок органических анионов) или по механизму флип-флоп. Далее при участии цитозольного связывающего белка лигандина (Y-протеин) билирубин транспортируется в ЭПР, где протекает реакция связывания билирубина с УДФ-глюкуроновой кислотой, при этом образуются моно- и диглюкурониды. Кроме глюкуроновой кислоты, в реакцию конъюгации могут вступать сульфаты, фосфаты, глюкозиды.

Билирубин-глюкуронид получил название связанный (конъюгированный) или прямой билирубин.

После образования билирубин-глюкурониды АТФ-зависимым переносчиком секретируются в желчные протоки и далее в кишечник, где при участии бактериальной β-глюкуронидазы превращаются в свободный билирубин. Одновременно, даже в норме (особенно у взрослых), некоторое количество билирубин-глюкуронидов может попадать из желчи в кровь по межклеточным щелям.

Таким образом, в плазме крови обычно присутствуют две формы билирубина: свободный (непрямой), попадающий сюда из клеток РЭС (80% и более всего количества), и связанный (прямой), попадающий из желчных протоков (в норме не более 20%).

 В кишечнике билирубин подвергается восстановлению под действием микрофлоры до мезобилирубина и мезобилиногена (уробилиногена). Часть уробилиногена всасывается и с кровью портальной вены попадает в печень, где либо распадается до моно-, ди- и трипирролов, либо окисляется до билирубина и снова экскретируется. При этом при здоровой печени в общий круг кровообращения и в мочу мезобилирубин и уробилиноген не попадают, а полностью задерживаются гепатоцитами.

Оставшаяся в кишечнике часть пигментов ферментами бактериальной флоры толстого кишечника восстанавливается до стеркобилиногена. Далее

    -малая часть стеркобилиногена может всасываться и катаболизировать в печени, подобно уробилиногену,

    -незначительное количество стеркобилиногена через геморроидальные вены попадает в большой круг кровообращения, отсюда в почки и в мочу. После окисления на воздухе из стеркобилиногена образуется стеркобилин мочи,

    -однако основное количество стеркобилиногена достигает нижних отделов толстого кишечника и выделяется. В прямой кишке и на воздухе стеркобилиноген окисляется в стеркобилин, окрашивая кал,

    -аналогично уробилиноген, появляющийся в моче при патологии печени, окисляется в уробилин.

115

При наследственном дефекте ферментов синтеза гема кожа больных обладает повышенной чувствительностью к солнечному облучению, и моча приобретает красный цвет.