В гладкомышечных клетках сосудов

× активизирует гуанилатциклазу,

× увеличивает количество цГМФ и через систему протеинкиназ вызывает дефосфорилирование киназы ЛЦМ,

× Снижение содержания цитозольного кальция в области сократительных белков

× препятствует взаимодействию актина и миозина.

× приводит к релаксации ВСЕХ сосудов, как емкостных так и резистивных, причем емкостные сосуды реагируют при меньшей концентрации, чем резистивные.

Механизм антиангинального действиянитратов

Уменьшение потребления миокардом О2 обусловлено:

Гемодинамической разгрузкой миокарда (ГДРМ)

из-за уменьшения пред- и постнагрузки

× Снижение преднагрузки связано с расширением емкостных сосудов (NO), депонированием крови, уменьшением венозного возврата и наполнения левого желудочка в диастолу. Уменьшается работа сердца по перкачиванию объема крови.

× Снижение постнагрузки связано с расширением резистивных сосудов (NO) и снижением ОПСС, уменьшается работа сердца по преодолению сопротивления сердечному выбросу.

Увеличение доставки О2 к миокарду обеспечивается:

× блокадой центрального симпатического звена коронаросуживающего рефлекса,

× прямым миотропным действием на крупные коронарные сосуды (не имеет решающего значения, составляет 15% АА действия),

× уменьшения внутрижелудочкого давления и диастолического напряжения миокарда, что ведет к снижению экстравазальной компрессии сосудов и улучшению субэндокардиального кровообращения,

× усиления коллатерального кровообращения,

× снижения агрегации тромбоцитов, улучшение микроциркуляции за счет увеличения в стенке сосудов количества простациклина.

Улучшение кровоснабжения ишемизированной зоны

× оптимизирует функцию дыхательных ферментов;

× уменьшает электрическую нестабильность миокарда и риск сердечных аритмий;

× разрывает порочный круг ишемия – боль- ишемия.

НИТРАТЫ

• В больших дозах увеличивают депонирование крови в венозных сосудах;

• Уменьшают сердечный выброс, систолическое и диастолическое давление;

• Изосорбита динитрат и мононитрат меньше нитроглицерина вызывают тахикардию и значительно улучшают сократительную функцию миокарда;

• Снижают сопротивление в легочной артерии;

• Расширяют бронхи.

Нежелательные эффекты нитратов:

× ортостатическая гипотензия;

× рефлекторная тахикардия;

× повышение ВГД;

× расширяют менингиальные сосуды, вызывают головную боль, головокружение (уменьшается приемом валидола, кордиамина, кофеина – при повторном приеме- привыкание);

× образование метгемоглобина;

× Привыкание сначала к гемодинамическим, а затем к антиангинальному эффекту (истощение запасов глутатиона, снижение чувствительности гуанилатциклазы, ускорение инактивации цГМФ фосфодиэстеразой, усиление выделения сосудосуживающего эндотелина-1, рефлекторная стимуляция СНС, активация РААС, ухудшение почечного кровотока в связи с ростом ОЦК).

× Для преодоления привыкания: увеличение дозы (временный эффект), назначение нитратов средней продолжительности действия перед ожидаемой нагрузкой, чередование БКК и нитратов, назначение корректоров – донаторов SH –групп –АЦЦ, метионин; ИАПФ, мочегонные.

× Синдром «раннего отрицательного последействия» и синдром отдачи – при внезапном прекращении приема (реже при приеме препаратов длительного действия) - обострение ишемии миокарда, повышение АД.

× Парадоксальная реакция.

ПОКАЗАНИЯ к применению нитратов

× Купирование или профилактика приступов стабильной и нестабильной стенокардии;

× инфаркт миокарда;

× хроническая сердечная недостаточность.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ к применению нитратов

× Плохая переносимость, аллергия;

× Повышение ВЧД, ВГД;

× кровоизлияние в мозг;

× Шок, гипотензия;

× Тяжелая анемия;

× Инфаркт миокарда с гипотензией.

Сублингвальные и аэрозольные формы нитроглицерина

× применяют для купирования приступов стенокардии (лучше в положении лежа, при температуре 24-26°С эффект увеличивается).

- нитроглицерин сублингвальные таблетки,

- спиртовой раствор на сахар (не на хлеб),

- масляный раствор в капсулах, для быстрого эффекта капсулу раскусить.

- аэрозоль нитроглицерина - нитроминт.

× Начало эффекта через 2-3 м, продолжается 10-20 м

× Иногда применяют для предупреждения приступов стенокардии. Назначают за 5-10 мин. до предполагаемой физической нагрузки.

Для профилактики применяют нитраты длительного действия

Нитроглицерин

- Трансдермальные формы - пластырь- нитродерм, мазь-нитро (эффект до 10час),

- трансбкуккальные пленки - тринитролонг (3-5час),

- микрокапсулированные препараты в виде таблеток для употребления внутрь - сустак, сустонит (эффект через 10-15 мин, продолжается 4 ч.),

Изосорбида динитрат, действует 4 час, вводят

- внутрь, сублингвально- нитросорбит,

- ингаляционно- изо мак,

- внутривенно - изодинит, кардикс - 12 час,

препараты изосорбита мононитрата:

- моно мак и моночинкве эффект через 30-45 мин действуют 8-12 час,

- депо препараты: мономак депо, моночинкве ретард начало эффекта через 1-1,5 ч, продолжается 18-24 ч

сиднофарм (вн,в.в,с/л 6-8 час), эринит (4-6 час).

Для лечения инфаркта миокарда водные растворы нитроглицерина - нитростат.

Блокаторы медленных кальциевых каналов
Кальциевые каналы - трансмембранный белок, состоящий из 5 субъединиц, служит для поступления кальция внутрь клетки.

БКК блокируют потенциал-зависимые КК и уменьшают вход Са2+ в

× кардиомициты (вызывают тропомиозиновую депрессию актомиозина и нарушают функцию миозиновой АТФ-азы);

× клетках проводящей системы (уменьшает деполяризацию);

× гладкомышечных клетках сосудов (уменьшается образование комплекса Са-кальмодулин, активация киназы ЛЦМ и фосфорилирование ЛЦМ, вступающих в связь с актином);

× внутренних органов;

× скелетных мышцах;

× тромбоцитах.

Фармакологические ЭФФЕКТЫ БКК

× антиангинальный;

× антигипертензивный;

× противоаритмический;

× антиагрегантный;

× снижение тонуса гладкой мускулатуры внутренних органов.