Особенности кровоснабжения миокарда

ЛЕКЦИЯ 15.

 

АНТИАНГИНАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА

 

Антиангинальные средства (angina pectoris – «грудная жаба», angere - душить) – ЛС, применяющиеся для лечения ишемической болезни сердца (ИБС ).

ИБС - патологические состояния миокарда, возникают в результате несоответствия между потребностью миокарда в кислороде и доставкой кислорода к миокарду (коронарным кровоснабжением), это - коронарная недостаточность (КН).

Клиническими формами ИБС являются

× стенокардия;

× инфаркт миокарда (из-за нарушения коронарного кровотока в миокарде развивается гипоксия и ишемические некротические повреждения). Спутниками ИБС являются аритмии.

× ИБС снижает продолжительность жизни на 10 лет, является причиной 20-30% инвалидностей, каждая 3 смерть, особенно у мужчин, связана с ИБС.

Особенности кровоснабжения миокарда

× кровоснабжение миокарда в диастолу (брадикардия выгодее тахикардии);

× напряженный газообмен:

× (кардиомиоциты извлекают почти весь О2, в венозной крови, оттекающей от сердца, остается 4-5%, от скелетных мышц - 12% О 2. Резерв для увеличения экстракции О2 в миокарде при тахикардии минимален. В сердце ограничено анаэробное окисление);

× слабое развитие сети анастомозов (мало возможностей для компенсации);

× ухудшение кровоснабжения субэндокардиальных слоев при ишемии;

× особая роль боли в патогенезе ИБС (способствует активации САС и увеличению работы сердца, его потребности в О2, это вызывает дополнительную ишемию и усиливает боль – замыкается порочный круг: ишемия - боль - ишемия);

× метаболическая регуляция коронарного кровотока (увеличение работы сердца ведет к расширению сосудов, из-за увеличения количества аденозина, который образовывается при распаде АТФ).

Факторы риска ИБС

× Гиперхолестеринемия - увеличение ЛПНП и ЛПОНП, атеросклероз и стеноз коронарных сосудов;

× АГ с гипертрофией миокарда, что требует увеличения кровотока, но разрастание коронарных сосудов не столь значительно;

× курение (у СО сродство к Нв выше, чем у О2, в результате возникает гемическая гипоксия, у людей, выкуривающих 5-6 сигарет в крови постоянно циркулирует долго живущий карбоксиНв);

× малоподвижный образ жизни;

× увеличение массы тела;

× снижение толерантности к глюкозе и к гипоксии;

× наследственный фактор.

ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ИБС:

Увеличение коронарного кровотока

× уменьшения сопротивления (расширение) коронарных сосудов;

× Усиления коллатерального кровотока путем

× -раскрытия имеющихся коллатералей,

× -разрастания новых сосудов,

× улучшение субэндокардиального кровоснабжения;

× уменьшение экстравазальной компрессии сосудов (удлинение диастолы, уменьшение диастолического напряжения стенки миокарда);

И /или уменьшение работы сердца и потребления миокардом О2

× уменьшения ЧСС и ССС;

× гемодинамической разгрузки миокарда (снижения«преднагрузки» и «постнагрузки»);

купирование боли;

антитромботическое лечение;

борьба с нарушениями сердечного ритма;

Устранение факторов риска.

Классификация антиангинальных средств.

Средства, увеличивающие доставку О2 к миокарду	Средства, уменьшающие потребность миокарда в О2
Сосудорасширяющие средства миотропного действия: Дипиридамол, карбакромен, но-шпа, папаверин, галидор Рефлекторного действия – валидол Стабильные аналоги ПЦ: Айлопрост, карбациклин Атипичные бета-аАМ:нонахлазин,оксифедрин	Бета – АБл: Анаприлин, окспренолол Бета -1 – АБл: метопролол, атенолол, ацебуталол Антигипоксанты - глио-6 Специфические брадикардические: алинидин, фалипамил

Классификация антиангинальных средств.

Средства, уменьшающие потребление миокардом О2 и увеличивающие доставку О2 к миокарду.
1. Органические нитраты: а. препараты нитроглицерина короткого действия (25-30 мин): - сублингвальные таблетки, масляный раствор в капсулах, спиртовой 1% раствор во флаконах, спрей - нитроминт, нитролингвал; пролонгированного действия (3-5 час) - сополимерные пластинки – тринитролонг, таблетки -нитронг, сустак, сустонит, нитрогранулонг, буккальные таблетки - сусадрин, сускард, спансулы - гилустенон, нитро мак, мазь - нитро 2%, пластыри и диски - нитродерм TTS, депонит, нитродиск (8-12 час), б. препараты изосорбита динитрата аэрозоли - изо мак спрей, изо кет спрей (1 час); таблетки внутрь- нитросорбит, изо мак (3- 5 час), изо мак ретард, кардикет ретард(8- 12 час), сополимерные пластинки – динитросорбилонг (5-8 час), крем – изокет (12 час)   в. препараты изосорбидамононитрата   таблетки внутрь - изомонат, монозид, моно мак, моночинкве – продолжительность действия – 4-8 час таблетки моно мак депо, моночинаве ретард -пролонгированного действия -10-12 час. г. нитратоподобные соединения - молсидомин (сиднофарм)	2. Блокаторы Са-каналов а. производные дигидроперидина 1поколение: фенигидин, никардипин 2 поколение: амло-, исра-,фелодипин : б. производные фенилалкиламина   1поколение:верапамил (изоптин), 2 поколение: галлопамил в. бензотиазепина   1поколение- дилтиазем, 2 поколение- клентиазем	3.Активаторы К-каналов - никорандил	4. Разные - амиодарон

Историческая справка

× 1846 г. – Асканио Собреро синтезировал нитроглицерин и заметил, что при употреблении малых доз под язык вызывает головную боль.

× 1847 г. – Константин Геринг определил дозы нитроглицерина при загрудинной боли.

× 1879 г. –Уильям Мэррил описал гемодинамические эффекты нитроглицерина и рекомендовал использовать его сублингвально при ИБС. По иронии судьбы одним из первых пациентов был изобретатель динамита - Альфред Нобель.

Нитроглицерин – эфир глицерина и азотной кислоты

CH2 – O – NO2

CH2 – O – NO2

CH2 – O – NO2

• летучая маслянистая жидкость;

•!!! взрывопасен (в состав таблеток для стабилизации включают микрокристаллическую целлюлозу);

• срок хранения - 2 месяца после открытия стеклянного флакона с резиновой пробкой,

• высокомолекулярные нитраты длительного действия - стабильные твердые вещества

Фармакодинамика нитратов.

Гемодинамические эффекты Н. аналогичны действию ЭФРС – NO.

• образуется в эндотелии сосудов в процессе метаболизма аргинина,

• Т1/2 – 6-30 мин.;

• окисляется в нитраты и нитриты;

• Выделение NO повышают АХ, СТ, БК, тромбин, глутаминовая кислота;

• NO расширяет сосуды и снижает АД;

• уменьшает агрегацию тромбоцитов;

• выполняет роль медиатора в ЦНС (участвует в формировании долгосрочной памяти, регуляции мозгового кровотока, выделяется под действием глутаминовой кислоты при возбуждении NMDA- рецепторов);

• регулирует секрецию и моторику ЖКТ;

• NO+ макрофагов оказывает токсическое действие на вирусы, бактерии, клетки опухоли;

• дефицит NO сопровождается АГ, спазмом коронарных и мозговых сосудов, развитием атеросклероза. Разработаны способы ингаляции NO для неотложной помощи легочной гипертензии, респираторном дистресс-синдроме, правожелудочковой СН, в послеоперационном периоде при трансплантации сердца и легких.

• избыток наблюдается при септическом шоке, энцефалите, пневмонии, гломерулонефрите, гепатите, колите - с лечебной целью используют ингибиторы NO – синтазы – преднизолон, аминогуанетидин.

Нитраты

× образуют группу – NO в эндотелии сосудов при участии SH-групп глутатиона;

× стимулируют продукцию ПЦ (сосудорасширяющее и антиагрегантное действие)

Улучшение кровоснабжения ишемизированной зоны

× оптимизирует функцию дыхательных ферментов;

× уменьшает электрическую нестабильность миокарда и риск сердечных аритмий;

× разрывает порочный круг ишемия – боль- ишемия.

НИТРАТЫ

• В больших дозах увеличивают депонирование крови в венозных сосудах;

• Уменьшают сердечный выброс, систолическое и диастолическое давление;

• Изосорбита динитрат и мононитрат меньше нитроглицерина вызывают тахикардию и значительно улучшают сократительную функцию миокарда;

• Снижают сопротивление в легочной артерии;

• Расширяют бронхи.

Нежелательные эффекты нитратов:

× ортостатическая гипотензия;

× рефлекторная тахикардия;

× повышение ВГД;

× расширяют менингиальные сосуды, вызывают головную боль, головокружение (уменьшается приемом валидола, кордиамина, кофеина – при повторном приеме- привыкание);

× образование метгемоглобина;

× Привыкание сначала к гемодинамическим, а затем к антиангинальному эффекту (истощение запасов глутатиона, снижение чувствительности гуанилатциклазы, ускорение инактивации цГМФ фосфодиэстеразой, усиление выделения сосудосуживающего эндотелина-1, рефлекторная стимуляция СНС, активация РААС, ухудшение почечного кровотока в связи с ростом ОЦК).

× Для преодоления привыкания: увеличение дозы (временный эффект), назначение нитратов средней продолжительности действия перед ожидаемой нагрузкой, чередование БКК и нитратов, назначение корректоров – донаторов SH –групп –АЦЦ, метионин; ИАПФ, мочегонные.

× Синдром «раннего отрицательного последействия» и синдром отдачи – при внезапном прекращении приема (реже при приеме препаратов длительного действия) - обострение ишемии миокарда, повышение АД.

× Парадоксальная реакция.

ПОКАЗАНИЯ к применению нитратов

× Купирование или профилактика приступов стабильной и нестабильной стенокардии;

× инфаркт миокарда;

× хроническая сердечная недостаточность.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ к применению нитратов

× Плохая переносимость, аллергия;

× Повышение ВЧД, ВГД;

× кровоизлияние в мозг;

× Шок, гипотензия;

× Тяжелая анемия;

× Инфаркт миокарда с гипотензией.

Нитроглицерин

- Трансдермальные формы - пластырь- нитродерм, мазь-нитро (эффект до 10час),

- трансбкуккальные пленки - тринитролонг (3-5час),

- микрокапсулированные препараты в виде таблеток для употребления внутрь - сустак, сустонит (эффект через 10-15 мин, продолжается 4 ч.),

Изосорбида динитрат, действует 4 час, вводят

- внутрь, сублингвально- нитросорбит,

- ингаляционно- изо мак,

- внутривенно - изодинит, кардикс - 12 час,

препараты изосорбита мононитрата:

- моно мак и моночинкве эффект через 30-45 мин действуют 8-12 час,

- депо препараты: мономак депо, моночинкве ретард начало эффекта через 1-1,5 ч, продолжается 18-24 ч

сиднофарм (вн,в.в,с/л 6-8 час), эринит (4-6 час).

Для лечения инфаркта миокарда водные растворы нитроглицерина - нитростат.

Блокаторы медленных кальциевых каналов
Кальциевые каналы - трансмембранный белок, состоящий из 5 субъединиц, служит для поступления кальция внутрь клетки.

БКК блокируют потенциал-зависимые КК и уменьшают вход Са2+ в

× кардиомициты (вызывают тропомиозиновую депрессию актомиозина и нарушают функцию миозиновой АТФ-азы);

× клетках проводящей системы (уменьшает деполяризацию);

× гладкомышечных клетках сосудов (уменьшается образование комплекса Са-кальмодулин, активация киназы ЛЦМ и фосфорилирование ЛЦМ, вступающих в связь с актином);

× внутренних органов;

× скелетных мышцах;

× тромбоцитах.

Фармакологические ЭФФЕКТЫ БКК

× антиангинальный;

× антигипертензивный;

× противоаритмический;

× антиагрегантный;

× снижение тонуса гладкой мускулатуры внутренних органов.

Нежелательные эффекты БКК

× головная боль, головокружения, ухудшение зрения;

× чувство жара, гиперемия лица и верхней части плечевого пояса;

× отеки стоп, лодыжек (расширение прекапиллярных артериол);

× артериальна гипотония с ишемией миокарда (у 20-30% больных);

× брадикардия, СН, АВ-блокада (верапамил, дилтиазем);

× рефлекторная тахикардия (нифедипин короткого действия);

× запоры;

× синдром отмены (коронароспазм через 2-7 часов, особенно при вливании хлорида кальция).

БКК в отличие от бета-Абл

× не вызывает привыкания;

× не влияют на липидный, углеводный, уратный обмен;

× понижают тонус бронхов;

× меньше влияют на физическую, умственную, сексуальную активность, не вызывают депрессии;

× с БКК и бета- блокаторами хорошо сочетаются нитраты, бета-блокаторы не рекомендуют сочетать с верапамилом.

Амиодарон-

× оказывает антиангинальное и противоаритмическое действие;

× блокатор кси-рецепторов, чувствительных к глюкагону (кардиостимулятор);

× неконкурентно блокирует альфа- и бета-АР, натриевые, калиевые и кальциевые каналы;

× уменьшает работу сердца, потребление им О2;

× расширяет коронарные сосуды, увеличивает коронарный кровоток.

Побочные эффекты: Т1/2- 10-50 дней, побочные эффекты сохраняются долго.

× АВ- блокада, брадикардия, диспепсия;

× нарушения функции печени, щитовидной железы;

× отложение микрокристаллов в роговице глаза;

× окрашивает кожу в серо-голубой цвет;

ПОКАЗАНИЯ:

× профилактика приступов ИБС,

× аритмии

ЛЕКЦИЯ 15.

 

АНТИАНГИНАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА

 

Антиангинальные средства (angina pectoris – «грудная жаба», angere - душить) – ЛС, применяющиеся для лечения ишемической болезни сердца (ИБС ).

ИБС - патологические состояния миокарда, возникают в результате несоответствия между потребностью миокарда в кислороде и доставкой кислорода к миокарду (коронарным кровоснабжением), это - коронарная недостаточность (КН).

Клиническими формами ИБС являются

× стенокардия;

× инфаркт миокарда (из-за нарушения коронарного кровотока в миокарде развивается гипоксия и ишемические некротические повреждения). Спутниками ИБС являются аритмии.

× ИБС снижает продолжительность жизни на 10 лет, является причиной 20-30% инвалидностей, каждая 3 смерть, особенно у мужчин, связана с ИБС.

Особенности кровоснабжения миокарда

× кровоснабжение миокарда в диастолу (брадикардия выгодее тахикардии);

× напряженный газообмен:

× (кардиомиоциты извлекают почти весь О2, в венозной крови, оттекающей от сердца, остается 4-5%, от скелетных мышц - 12% О 2. Резерв для увеличения экстракции О2 в миокарде при тахикардии минимален. В сердце ограничено анаэробное окисление);

× слабое развитие сети анастомозов (мало возможностей для компенсации);

× ухудшение кровоснабжения субэндокардиальных слоев при ишемии;

× особая роль боли в патогенезе ИБС (способствует активации САС и увеличению работы сердца, его потребности в О2, это вызывает дополнительную ишемию и усиливает боль – замыкается порочный круг: ишемия - боль - ишемия);

× метаболическая регуляция коронарного кровотока (увеличение работы сердца ведет к расширению сосудов, из-за увеличения количества аденозина, который образовывается при распаде АТФ).

Факторы риска ИБС

× Гиперхолестеринемия - увеличение ЛПНП и ЛПОНП, атеросклероз и стеноз коронарных сосудов;

× АГ с гипертрофией миокарда, что требует увеличения кровотока, но разрастание коронарных сосудов не столь значительно;

× курение (у СО сродство к Нв выше, чем у О2, в результате возникает гемическая гипоксия, у людей, выкуривающих 5-6 сигарет в крови постоянно циркулирует долго живущий карбоксиНв);

× малоподвижный образ жизни;

× увеличение массы тела;

× снижение толерантности к глюкозе и к гипоксии;

× наследственный фактор.

ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ИБС: