Компьютерное топографическое картирование данных электроэнцефалографии

Этот метод, как и другие способы отображения электрической активности мозга, предполагает запись электрической активности коры голов­ного мозга в определенных частотных диапа­зонах с дальнейшим графическим изображени­ем в двух измерениях и цветовой кодировкой. Данная методика в основном используется в психофармакологических и нейрофизиологи-ческих научных исследованиях.

Полисомнография

Полисомнография (ПСГ) является методом мониторинга сна, при котором проводится од­новременная запись различных физиологичес­ких параметров (обычно в ночное время). Это исследование включает следующие методики: ЭЭГ, электромиографию (ЭМГ), запись быстрого движения глаз (REM-фаза сна), регистрация ноч­ного кровенаполнения полового члена, оценка проходимости дыхательных путей и регистра­ция основных функциональных показателей.

Обычно подобные исследования записыва­ются на 12-1б-канальный полиграф. Получен­ные данные могут использоваться:

• Для изучения и диагностики расстройств сна, в частности ночного апноэ и нарколепсии.

• Для научных исследований депрессивных со­стояний (чувствительность и латентность фазы быстрого движения глаз, общая продол­жительность сна).

• Для изучения синдрома отмены при алкого­лизме и токсикоманиях.

• Для дифференциальной диагностики функ­циональных и органических причин импо­тенции с помощью методики регистрации ночного кровенаполнения полового члена.

Исследование вызванных потенциалов мозга

Это методика записи электрофизиологической активности с порядком записи, исчисляемым миллисекундами, в отличии от других методик для получения изображений мозга с порядком записи в минутах, как, например, при позитронэмисионной томографии. Потенциалы вызыва­ются в определенных зонах коры головного мозга (например, зрительная, слуховая, сомато-сенсорная) с помощью сенсорной стимуляции прерывистого типа (например, вспышки света). Эти потенциалы позволяют дифференцировать определенные органические и функциональ­ные заболевания (например, зрительные вы­званные потенциалы у больных с подозрением на истерическую слепоту), а также выявлять де-миелинизирующие заболевания, такие как рас­сеянный склероз. До настоящего времени выз­ванные потенциалы в основном использовались для изучения биологических маркеров. Напри­мер, в некоторых исследованиях были обнару­жены низкоамплитудные запаздывающие (бо­лее чем на 250 мс) слуховые вызванные потен­циалы ствола мозга у больных шизофренией, что может свидетельствовать о нарушении про­цессов внимания.

Другие методики

Электроретинограмма (ЭРГ) отражает функ­ционирование центральной дофаминергичес-кой системы. Отклонения в плавном выполне­нии следящего движения глаз может являться маркером психотического состояния. При по­дозрении на такие заболевания, как миопатии или периферические нейропатии, рекомендо­вано применять электромиогафию и исследо­вания нервной проводимости. Магнитоэнце-фалография (МЭГ) является неинвазивной ме­тодикой, позволяющей измерять слабые маг­нитные поля, возникающие в процессе элект­рофизиологической активности мозга (включая глубокие подкорковые области) с последующим переводом их в электрические сигналы, кото­рые и регистрируются. Эта методика является очень многообещающей для проведения науч­ных исследований в неврологии.

Лекарственный мониторинг

Для лекарственной терапии идеальным являет­ся достижение максимального терапевтическо­го эффекта при сведении к минимуму возмож­ного побочного действия препаратов. Во мно­гих отраслях медицины оптимальным путем достижения этой цели является не контроль дозировки препарата, а контроль уровня кон­центрации лекарств в плазме крови [18]. Хотя это и не является общепринятой практикой в психиатрии, такой контроль осуществляется при проведении терапии препаратами лития, карбамазепином, вальпроевой кислотой, а так­же некоторыми антидепрессантами. Для боль­шинства психоактивных веществ этот подход все еще остается преимущественно экспери­ментальным. Считается, что данный метод наи­более целесообразен в случае неадекватной те­рапевтической реакции или при возникнове­нии непредвиденных осложнений. В этом разделе мы рассматриваем следующие аспекты применения лекарственного мониторинга:

• Теоретические основы взаимоотношения меж­ду уровнем концентрации лекарства в крови и клинической реакцией на проводимое ле­чение.

• Существующие методологические затрудне­ния в интерпретации данных о соотношении концентрации препарата в крови и клиничес­кой реакции на его применение.

• Оценка клинической целесообразности при­менения лекарственного мониторинга на ос­нове результатов весомых научных исследо­ваний.

Теоретическое обоснование

Необходимость в мониторинге уровня содержа­ния лекарственного средства в плазме крови отпала бы сама собой, если бы фармакологичес­кое действие проявлялось мгновенно после вве­дения препарата.

Например, клиническая реакция на приме­нение антипсихотического средства проявляет­ся спустя несколько недель, поэтому увеличение дозы каждые несколько дней без учета време­ни запаздывания клинической реакции может приводить к передозировке препарата. В основ­ном доза препарата меняется в зависимости от клинической реакции, но знания о минималь­но эффективном уровне помогли бы избежать ненужной передозировки. Основные представ­ления о минимально эффективной дозировке получают из данных исследований терапевтической реакции при использовании фиксиро­ванных дозировок. Но поскольку существуют данные о положительной корреляции между до­стигнутым уровнем концентрации препарата в плазме крови и необходимой его дозировкой, то исследования концентрации лекарственных веществ в крови могут способствовать выработ­ке представлений об эффективных дозировках лекарств, т. е. можно рассчитать среднюю дози­ровку, необходимую для достижения определен­ного уровня концентрации препарата. Другими словами, данные о концентрации препарата в плазме крови могут быть удобным инструмен­том для регулирования дозировки лекарств.

Представления о взаимоотношении между уровнем концентрации препарата в крови и клинической реакцией на него основываются на следующих допущениях:

• Уровень оптимальной концентрации соот­ветствует получению максимально возмож­ной фармакологической реакции.

• Существует взаимосвязь между уровнем кон­центрации препарата и точкой приложе­ния его действия.

• Фармакогенетические и экзогенные факторы создают индивидуальные различия в количе­стве антипсихотического препарата, достига­ющего рецептора нервной клетки.

При слишком низких концентрациях реак­ция отсутствует, а по достижении порогового уровня концентрации начинается резкое нара­стание терапевтической реакции. При проявле­нии максимального фармакологического отве­та дальнейшее нарастание концентрации не ведет к усилению реакции. Таким образом, за­висимость между уровнем концентрации пре­парата и клинической реакцией на него мож­но изобразить в виде сигмоидальной кривой. С дальнейшим нарастанием концентрации раз­личные побочные эффекты этого препарата могут становится более выраженными. Итак, если говорить о взаимоотношениях качества клинического ответа и концентрации препара­та, то можно их представить в виде переверну­той буквы U, графически отображающей так называемое "терапевтическое окно" — диапазон наиболее благоприятного терапевтического действия. Для большинства препаратов верхняя граница терапевтического окна характеризует их токсичность. Гипотетически некоторые пре­параты при высоких концентрациях теряют клиническую эффективность, связанную с их действием на различные рецепторы. Однако единственным доказательством этой точки зре­ния до настоящего времени был только один препарат — антидепрессант нортриптилин. Но даже и в этом случае имеющиеся данные явно недостаточны. В принципе при высоких кон­центрациях для препаратов, не имеющих выра­женной токсичности, зависимость между уров­нем концентрации в крови и клинической эф­фективностью обретает характер кривой типа плато.

Методологические аспекты

Некоторые методологические вопросы затруд­няют интерпретацию взаимоотношений между уровнем концентрации препарата в крови и клинической реакцией на этот препарат и тем самым ограничивают возможность практичес­кого использования этих данных [19]. Эти проб­лемы могут быть объединены в следующие группы:

• Определение дозировок.

• Выбор методик исследования.

• Определение популяции больных.

• Разработка схемы научного исследования.

Определение дозировок

При изучении взаимоотношений между уровнем концентрации в крови и клини­ческой реакцией наиболее коварной мето­дологической ошибкой является преждев­ременное наращивание дозировок до того, как у больного еще не проявилась клини­ческая реакция. Соответственно нижняя граница терапевтического окна часто пропус­кается, так как назначения пациенту не поддер­живаются на низких дозировках достаточное время для того, чтобы констатировать неэффек­тивность данной дозировки. Кроме того, поло­жительная динамика симптоматики у больного может происходить намного медленнее, чем темпы наращивания дозировок. Поэтому некоторые больные, у которых отмечено улучшение состояния на относительно высоких дозиров­ках, на самом деле могли проявить эту реакцию на более низких дозировках, если бы они под­держивались более продолжительное время.

Для иллюстрации рассмотрим два примера больных с недостаточной терапевтической ре­акцией. В первом случае у больного в начале наблюдается недостаточная реакция в связи с низким уровнем концентрации препарата в плазме крови. Концентрация будет повышаться по мере увеличения дозировки и может достиг­нуть уровня необходимого для клинической ре­акции. Но если врач начинает увеличивать до­зировку слишком быстро, то минимальный уровень терапевтически эффективной концен­трации будет пропущен. Во втором примере концентрация препарата в крови достаточная, но у больного наблюдается резистентность к проводимой терапии. При увеличении дозиров­ки повышается уровень концентрации препара­та, однако клиническое состояние больного ос­тается без изменений. Подобная проблема мо­жет быть исследована следующим образом. Больному сразу же при поступлении назнача­ется определенная доза препарата (высокая, средняя или низкая) с учетом тяжести клини­ческого состояния и поддерживается на одном уровне до конца проведения исследования. Этот метод, хотя и не является, строго говоря, очень точным, но при отсутствии достаточного коли­чества хорошо разработанных исследований может быть вполне пригодным для интерпре­тации данных о взаимоотношении дозировки и концентрации препарата в крови.

Другим, более качественным научным экс­периментом по изучению взаимоотношения уровня концентрации препарата и клинической реакции на него является использование фик­сированной дозировки вне зависимости от клинического состояния. Это может быть одна фиксированная дозировка или выборочное на­значение нескольких выбранных фиксирован­ных дозировок (по возможности низкая, сред­няя или высокая) для определения нижней и верхней границ возможного терапевтического окна. После определения границ возможного терапевтического окна по данным различных исследований с разными фиксированными до­зировками целесообразно переходить к этапу, на всем протяжении которого у пациента под­держивается фиксированный уровень концен­трации препарата в плазме крови.

Аналитические методы

Аналитические методики в целом можно под­разделить на химические и биологические. Хи­мические методики основываются на использо­вании физико-химических свойств лекарствен­ных препаратов и в сочетании с некоторыми инструментальными способами, как правило, приспособлены для исследования конкретного соединения или группы сходных соединений. С другой стороны, биологические методы ос­нованы на некоторых аспектах биологического действия лекарств. В большинстве случаев они не определяют концентрацию препарата непо­средственно, но оценка действия препарата по­зволяет судить о достигнутой концентрации. В результате эти методики не позволяют разли­чать химические соединения с аналогичными свойствами биологической активности. Это было установлено в работах по исследованию антипсихотических препаратов с использова­нием метода радиорецепторного анализа (РРА) лекарственного вещества. Javaid и другие убе­дительно показали, что результаты химическо­го анализа и РРА в одном и том же заборе кро­ви показывают существенно различные уровни концентрации антипсихотического средства (табл. 1.7). В этом нет ничего удивительного, так как РРА оценивает в том числе и действие фар­макологически активных метаболитов. Краткое описание этих методик и их применения при­ведено в табл. 1.8. В настоящее время наибо­лее широко применяются методики газо-во-жидкостной хроматографии (ГЖХ) и жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД).

В прежние времена традиционные методы забора и хранения крови влияли на результаты измерения концентрации веществ в крови. Так, например, известно, что данные о концентра­ции антидепрессантов и фенотиазинов в плаз­ме крови оказывались необъективно низкими в результате продолжительного контакта этих соединений с резиновой пробкой в пробирке [20, 21].

Популяция больных

Существуют следующие проблемы в плане оп­ределения популяции больных:

• Наличие больных с устойчивостью клиничес­кой симптоматики к проводимой терапии.

• Негомогенная выборка больных.

• Несоблюдение терапевтического режима некоторыми больными, в особенности в ам­булаторных условиях.

• Недостаточное число больных, отобранных для клинических исследований.

Схема исследования

Возможны следующие сложности:

• Неадекватные методы оценки клинического реагирования.

• Сочетанное использование различных ле­карств в процессе терапии.

• Недостаточная продолжительность периода наблюдения.

• Разное время суток, определенное для забо­ра крови.

Таблица 1.7.