Глава 5. Математические модели в медицине и биологии

 

5.1. Математическая модель лазер-индуцированного тромбообразования в микрососудах живых организмов. Рассматривается математическая модель явления, в котором на равных выступают физические и биологические факторы, определяющие характер происходящих процессов. Исследуется индуцированный лазерным излучением феномен тромбообразования в кровеносных микрососудах живых организмов.

Искусственно индуцированный рост тромба начинается, когда стенка кровеносного сосуда обжигается сфокусированным на ней лазерным излучением. Из пораженного участка внутренней поверхности кровеносного сосуда начинается выделение аденозиндифосфорной кислоты (АДФ), которое приводит к активизации тромбоцитов в потоке крови, служащих строительным материалом при формировании тромба [10-13].

Для образования тромба стенка сосуда повреждается излучением импульсного азотного лазера с длиной волны нм. Длительность импульсов с, частота импульсов – 50 Гц, диаметр пучка излучения лазера – 10 нм. Точность измерения скорости кровотока составляет ±10 %.

Процесс тромбообразования протекает в три стадии:

1. Начальная стадия – образование тромба в результате какого-либо повреждения стенки сосуда.

2. Агрегационная стадия характеризуется ростом тромба и определяется как физиологическими особенностями взаимодействия тромбоцитов с растущим тромбом, так и гидродинамическими характеристикам кровотока.

3. Заключительная стадия, на которой рост тромба заканчивается, определяется резко изменившимися условиями протекания крови, к которым приводит частичная закупорка кровеносного сосуда.

Математическая модель, описывающая агрегационную и заключительную стадии, строится на основе имеющихся экспериментальных данных и разумных соображений и предположений.

Выбор приемлемого уровня сокращенного описания процесса позволяет резко сократить число вводимых феноменологических параметров и развить достаточно простую модель явления, передающую все его характерные наблюдаемые «макроскопические» черты.

Реология крови устанавливает следующий закон изменения гидродинамической скорости крови вдоль поперечного сечения сосуда:

, (5.1)

где – кратчайшее расстояние от выделенной точки поперечного сечения до стенки сосуда. Объем крови, рассматриваемый как вязкая ньютоновская жидкость с постоянной плотностью, протекающий через поперечное сечение сосуда в единицу времени определяется как

, (5.2)

где – вязкость крови; –изменение давления крови на расстоянии вдоль кровеносного сосуда радиуса . Этот объем можно записать в виде произведения средней скорости кровотока по поперечному сечению на площадь поперечного сечения сосуда:

. (5.3)

Из соотношений (5.2), (5.3) следует, что выражение для скорости может быть представлено в виде

, (5.4)

где .

С другой стороны, зависимость скорости кровотока в сосуде (5.1) совместно с соображениями размерности приводит к следующему выражению скорости кровотока на оси кровеносного сосуда:

. (5.5)

Сравнение выражений (5.4) и (5.5) показывает, что скорость на оси сосуда пропорциональна среднему значению скорости :

. (5.6)

Соотношение (5.6) позволяет записать уравнение непрерывности в терминах скорости на оси сосуда:

, (5.7)

где и – площади двух различных поперечных сечений сосуда, а и – скорости кровотока на осях этих сечений.

Из уравнения (5.2) следует, что сужение пропускного отверстия сосуда в результате роста тромба сопровождается увеличением разностидавлений в поперечных сечениях, отстоящих друг от друга на расстоянии , в соответствии с выражением

. (5.8)

Когда разность давлений достигает определенного критического значения, биологический компенсационный механизм захлопывает сосуд для протекания крови.

С учетом того, что перепишем (5.7) в виде

, (5.9)

где – площадь поперечного сечения тромба.

Введя параметр , характеризующий размер тромба, преобразуем равенство (5.9) следующим образом:

. (5.10)

Смысл и численное значение параметра зависит от выбора и смысла величины . Параметр будет безразмерной величиной, если измеряется в относительных величинах.

На рис. 5.1 сплошной линией представлена экспериментально полученная усредненная кривая зависимости скорости кровотока от размера тромба. Пунктиром покачана кривая, соответствующая уравнению непрерывности.

Рис. 5.1. Зависимость скорости кровотока от размера тромба

Уравнение (5.10) в точности описывает левую часть экспериментальной кривой. Чтобы правильно описать поведение всей этой кривой, введем функцию

, (5.11)

в которой и являются безразмерными феноменологическими параметрами модели. Экспонента в знаменателе выражения (5.11) вводится для того, чтобы можно было считать феноменологическим параметром, не связанным непосредственно с .

На основании (5.11) выражение для скорости кровотока примет вид:

. (5.12)

Из формулы (5.11) следует, что при малых размерах тромба, когда , функция ведет себя как , т.е. соответствует уравнению непрерывности. При достаточно больших значениях функция резко убывает с ростом . Таким образом, интерполяционные формулы (5.11) – (5.12) дают правильное качественное описание зависимости скорости кровотока от размера тромба. Достаточно простой вид функции обеспечивает возможность элементарного исследования области возможных значений параметров и .

Измерения зависимости скорости роста тромба от скорости кровотока в сосуде привели к установлению немонотонной зависимости, представленной на рис. 5.2.

Рис. 5.2. Зависимость скорости роста тромба от скорости

кровотока

Значение скорости кровотока, при которой достигается максимум скорости роста тромба, и максимальное значение этой скорости зависят от диаметра кровеносных сосудов, но во всех случаях кривая имеет такой характерный вид.

Анализ показал, что даже простейшая интерполяция экспериментальной кривой на рис. 5.2 оказывается достаточной для определения размера тромба как функции времени. Выберем следующее приближенное выражение для кривой, определяющей зависимость скорости роста тромба от скорости кровотока:

, (5.13)

где и некоторые положительные константы. При малых скоростях, когда , выражение (5.13) соответствует линейной зависимости

,

а при больших значениях скорости, когда , выражение (5.13) соответствует экспоненциальному убыванию производной . Собирая вместе уравнения (5.11) – (5.13), получаем

. (5.14)

Введя два новых параметра и , перепишем уравнение (5.14) в виде

, (5.15)

где функция определяется равенством

. (5.16)

Уравнение (5.16) совместно с (5.11) и (5.15) завершает построение математической модели рассматриваемого явления. Модель содержит четыре феноменологических параметра , , и . Уравнение (5.15) решается при начальном условии

.

Решение определяет закон роста тромба со временем.

5.2. Исследование модели лазер-индуцированного тромбообразования. Описанная модель лазер-индуцированного тромбообразования основывается на двух моделях, описывающих экспериментальные результаты изучения зависимости скорости кровотока в сосуде от размеров растущего тромба и зависимости скорости роста тромба от скорости крови в сосуде. Первая из этих моделей основывается на физическом законе течения жидкости – уравнении непрерывности, модифицированном для возможности учета на феноменологическом уровне физиологического явления компенсации, проявляющегося в живом организме в условиях роста градиента давления крови в потоке. Вторая модель не имеет под собой столь надежной теоретической базы и основана на анализе экспериментальной картины поведения тромбоцитов в условиях прохождения мимо поврежденного участка стенки сосуда.

Простота модели позволяет провести аналитическое исследование и частичное определение области возможных значений феноменологических параметров. Начнем с анализа свойств функций и ,определяемых выражениями (5.11) и (5.16).

На начальной стадии роста тромба скорость течения крови в сосуде всегда увеличивается вследствие уменьшения площади поперечного сечения сосуда. Это условие приводит к неравенству . Знаменатель выражения для функции должен оставаться положительным при любых возможных значениях величины характеризующей размер тромба. Это условие приводит к неравенству .

Таким образом, область возможных значений отношения :

. (5.17)

Функция достигает своего максимального значения, равного

(5.18)

при значении равном

. (5.19)

Таким образом, максимальное значение зависит только от величины соотношения , в то время как значение ,соответствующее максимальному значению , зависит от двух параметров: и .

Экстремумы функции , определяются из уравнения

. (5.20)

Решение (5.20) тождественно решению двух следующих уравнений:

; (5.21)

. (5.22)

Решение уравнения (5.21) соответствует максимуму функции . Поэтому положение одного из экстремумов функции совпадает с положением максимума функции . Исследование уравнений (5.21) и (5.22) приводит к следующим результатам.

1. Если значения феноменологического параметра удовлетворяют неравенству

,

где максимальное значение определяется выражением (5.18),то функция имеет только один максимум, положение которого совпадает с положением максимума , даваемым выражением (5.19). Графики функций и в этом случае представлены на рис 5.3.

Рис. 5.3. Иллюстрация зависимости и при

2. Если значения параметра лежат в интервале

,

то функция имеет три экстремума: один минимум в точке определяемой выражением (5.19), и два максимума по обе стороны от минимума, причем правый максимум расположен в области значений ,где (рис. 5.4).

Рис. 5.4. Иллюстрация зависимости и при

3. Если значения параметра превосходят единицу, то у функции имеется минимум в точке ,максимум на границе области определения функции при и еще один максимум справа от ,который расположен в области, где (рис. 5.5).

Рис. 5.5. Иллюстрация зависимости и при

Графики функций и ,показанные на рис. 5.3 – 5.5, соответствуют следующей картине роста тромба.

В самом начале образования тромба () функция увеличивается с ростом для значений параметрa и уменьшается с ростом при . Это означает, что скорость роста тромба с увеличением его размера увеличивается в первом случае и уменьшается во втором.

Значение параметра определяется соотношением между величинами и . Если ,т.е. скорость течения крови в начале процесса роста тромба соответствует той части на рис. 5.2 предыдущего раздела, где скорость роста тромба увеличивается с ростом скорости кровотока, то . Если ,то аналогичные соображения приводят к выводу, что .

Численный анализ показывает, что параметр наиболее сильно влияет на поведение кривой . Значение этого параметра определяется соотношением между и – значением скорости кровотока, соответствующей максимальному значению скорости роста тромба. Значение зависит от времени активизации тромбоцитов и от размеров пораженной части стенки кровеносного сосуда, которая может варьироваться в эксперименте. Значение параметра может быть определено на основе данных эксперимента – обе величины и могут быть экспериментально измерены. Вследствие того, что параметр вводится феноменологически, «наилучшее» значение параметра в смысле сравнения с экспериментальной кривой может отличаться от значения, получаемого при оптимизации по другим критериям.

Выясним смысл и возможные значения остальных трех параметров. Выше уже была найдена область возможных значений отношения ,даваемая двойным неравенством (5.17). Параметр ,хотя и вводится в модель на основе гидродинамических соображений, связан с агрегационными свойствами активированных тромбоцитов и определяет возрастание функции в начале процесса, т.е. начальный рост тромба в условиях, пока еще справедливо уравнение непрерывности. Параметр также влияет на существование и временную продолжительность «ступеньки» на графике . Увеличение происходит без образования плато для достаточно малых значений . По мере увеличения значения появляется ступенька на графике и затем увеличивается ее временная продолжительность при условии, что параметр имеет значение, допускающее образование ступеньки.

Параметр определяет вид кривой на заключительной стадии роста тромба. Значение этого параметра сильно влияет на кривизну и степень убывания функции после прохождения максимума этой функции. Рост тромба приводит к увеличению аортного или венозного сопротивления. Физиологический компенсационный механизм может регулировать сопротивление, подключая параллельно поврежденному дополнительные кровеносные микрососуды. Это приводит к уменьшению среднего значения скорости крови в сосуде с тромбом. Таким образом, параметр оказывается связанным с компенсационным механизмом живого объекта, описывая его на феноменологическом уровне в развитой математической модели.

Параметр является масштабным параметром. Он может использоваться для изменения временной продолжительности ступеньки на графике без изменения значения функции в соответствующих точках, т.е. для установления масштаба на оси абсцисс.

Представленную модель можно улучшить, учитывая большое число факторов, влияющих на рост тромба и используя лучшую аппроксимацию для экспериментальной зависимости скорости роста тромба от скорости кровотока. При этом увеличится число вводимых феноменологических параметров. Однако, даже представленная простая версия модели оказалась способной отразить все основные черты явления и характерные особенности роста тромба со временем.

Программа, численно моделирующая скорость роста тромба имеет вид:

program tromb;

uses crt,graph;

const

eps=1; gamma=2.5; alfa=10; beta=0.9; dt=0.01;

u1=40; u2=340; v1=40; v2=340;

var m,t,fi,psi,max_m,max_fi,max_psi:extended;

k,u_t,u1_t,v_fi,v1_fi,v_psi,v1_psi,v_m,v1_m,tmax,max:integer;

x_1,x_2,y_1,y_2,x,y:integer;

kt,km,kfi,kpsi:extended;

adapter,regim,i:integer;

str_1:string;

function ffi(m:extended):extended;

begin ffi:=exp(-eps*m)/(1-(gamma*m*exp(-eps*m))); end;

function fpsi(m:extended):extended;

begin fpsi:=alfa*ffi(m)*exp(-beta*ffi(m)); end;

begin

clrscr; adapter:=detect;

inigraph(adapter,regim,'d:\lang\bp\bgi');

t:=0; m:=0; tmax:=10; max_m:=0; max_fi:=0; max_psi:=0;

repeat

t:=t+dt; fi:=ffi(m); psi:=fpsi(m); m:=m+dt*fpsi(m);

if fi>max_fi then max_fi:=fi;

if psi>max_psi then max_psi:=psi;

if m>max_m then max_m:=m;

until t>=tmax;

if (max_m>max_fi) and (max_m>max_psi) then

max:=round(max_m);

if (max_fi>max_m) and (max_fi>max_psi) then

max:=round(max_fi);

if (max_psi>max_m) and (max_psi>max_fi) then

max:=round(max_psi);

if tmax mod 10<>0 then

tmax:=round(tmax)+(10-(round(tmax) mod 10));

if max mod 10<>0 then

max:=round(max)+(10-(round(max) mod 10));

kt:=10*(u2-u1)/(11*tmax); km:=10*(v2-v1)/(11*max);

kfi:=10*(v2-v1)/(11*max); kpsi:=10*(v2-v1)/(11*max);

setcolor(white);

line(u1,v2,u2,v2); line(u1,v2,u1,v1);

line(u2,v2,u2-10,v2+5); line(u2,v2,u2-10,v2-5);

line(u1,v1,u1-5,v1+10); line(u1,v1,u1+5,v1+10);

outtextxy(u1-5,v2+5,'O'); outtextxy(u1+10,v1,'m,fi,psi');

outtextxy(u2-10,v2-15,'t');

for i:=1 to 10 do

begin

y:=round(v2-(i*(v2-v1)/11));

x_1:=u1-5; x_2:=u1+5; line(x_1,y,x_2,y);

str(i*max/10:3:0,str_1); outtextxy(u1-40,y,str_1);

end;

for i:=1 to 10 do

begin

x:=round(u1+(i*(u2-u1)/11));

y_1:=v2-5; y_2:=v2+5; line(x,y_1,x,y_2);

str(i*tmax/10:2:0,str_1); outtextxy(x-10,v2+10,str_1);

end;

t:=0; m:=0; fi:=ffi(m); psi:=fpsi(m);

u_t:=round(u1+kt*t); v_m:=round(v2-km*m);

v_fi:=round(v2-kfi*fi); v_psi:=round(v2-kpsi*psi);

repeat

t:=t+dt; fi:=ffi(m); psi:=fpsi(m);

m:=m+dt*fpsi(m); k:=k+1;

if k=10 then

begin

u1_t:=round(u1+kt*t); v1_m:=round(v2-km*m);

v1_fi:=round(v2-kfi*fi); v1_psi:=round(v2-kpsi*psi);

setcolor(4); line(u_t,v_m,u1_t,v1_m);

setcolor(1); line(u_t,v_fi,u1_t,v1_fi);

setcolor(2); line(u_t,v_psi,u1_t,v1_psi);

u_t:=u1_t; v_m:=v1_m; v_fi:=v1_fi; v_psi:=v1_psi;

k:=0;

end;

until (t>=tmax) or keypressed;

readln; closegraph;

end.

5.3. Модель ростовых пульсаций в биологии. Опыты в эмбриологии свидетельствуют о том, что формирование и развитие живых организмов генетически предопределено. Однако в основе формообразовательных процессов в клеточной массе лежат физические и физико-химические свойства отдельных клеток и их взаимодействия между собой и с окружением. На основе измерений можно получать информацию о феноменологических параметрах, определяющих наблюдаемые явления в клеточных структурах, и проводить надлежащий выбор самих этих параметров [14].

Ниже рассматривается математическая модель роста гидрантов. Внешнее строение объекта представлено на рис. 5.6. Гидрант формируется из боковой почки ветвящегося ствола в результате ее роста. На заключительном этапе происходит формирование головного отдела, главными элементами которого являются гипостом (рот) и щупальца. На рис. 5.6 показана упрощенная схема строения отдельной растущей почки.

Рис. 5.6. Схема строения почки

Рост почки протекает немонотонно во времени, продолжается 12-18 часов и сводится в основном к линейному удлинению в продольном направлении. Все стороны функциональной роли ростовых пульсаций остаются пока не выясненными. Несомненно, что они играют решающую роль для питания почки. При ритмических изменениях объема клеток происходит сжатие и растяжение всего эктодермального пласта, в результате чего ритмически изменяется объем и давление в гастральной полости. В результате работы этого насоса почка получает пищу из основного ствола и избавляется от продуктов ее переваривания.

Решающим фактором в механизме пульсаций объема клеток являются механические свойства внешней клеточной мембраны и ее модуль упругости , определяемый соотношением

. (5.23)

Модуль упругости можно определить либо по наклону зависимости в стационарных условиях эксперимента (), либо по приросту при малом изменении объема , не дожидаясь установления стационарного состояния (). Измеренные значения и , близкие при малых давлениях, становятся существенно различными с повышением давления, причем значение может быть более чем на порядок превышать стационарное значение .

При относительно быстром увеличении объема клетки ее внешняя мембрана оказывается в неравновесном растянутом состоянии и, следовательно, обладает избыточной энергией по отношению к недеформированному состоянию. Среди различных микросостояний, реализующих данное растянутое макроскопическое состояние, есть состояние локального равновесия, при котором энергия будет ниже, чем в любом другом состоянии при данной деформации. При поддержании деформации система придет именно в это состояние локального равновесия, спустя определенное время релаксации . Если время проведения измерения окажется больше времени релаксации, то в эксперименте зафиксируется меньшее значение модуля упругости, чем при быстром изменении объема.

При построении модели явления предполагается, что давление зависит не только от объема ,но и от дополнительного параметра , определяемого по формуле:

. (5.24)

Простота уравнения (5.24) соответствует сокращенному описанию процесса на феноменологическом уровне, поскольку в огрубленном временном масштабе не рассматриваются конформационные перестройки и перемещения макромолекулярных компонент мембраны, происходящие в более тонкой временной шкале.

На основе экспериментальных данных для и можно получить количественную информацию о функции . Из (5.23), (5.24) получаем

. (5.25)

Из соотношения (5.25) следуют формулы

, . (5.26)

Кроме модуля упругости из данных эксперимента определяется значение гидравлической проводимости мембраны . В отсутствие проникающих через мембрану растворенных веществ объемный поток воды определяется гидростатическим и осмотическим перепадами давления:

,

где – поток воды из клетки; , .

Экспериментальная зависимость гидравлической проводимости от давления показана на рис. 5.7. Ее можно аппроксимировать выражением

. (5.27)

Рис. 5.7. Зависимость гидравлической проводимости от

давления

Осмотический и гидравлический потоки составляют лишь часть всего водного транспорта через мембрану. С учетом проникающих через мембрану растворенных веществ выражение для полного потока имеет вид

, (5.28)

где – постоянный поток, связанный с растворенными веществами.

Такого простейшего приближения достаточно, для того чтобы могли возникнуть клеточные пульсации. Выражение (5.28) определяет скорость изменения объема эктодермальных клеток в соответствии с формулой

. (5.29)

На основе эксперимента установлено, что пульсируют только клетки, объединенные в эктодермальный пласт. В почке связывающим элементом в пласте служит базальная мембрана. При изменении объема возникают упругие деформации в базальной мембране. Если все присутствующие в (5.28) факторы (осмотический и гидравлический перепады давления и поток ) отсутствуют, но базальная мембрана упруго деформирована, то, стремясь вернуться в равновесное состояние, она оказывает давление на клетки. Приближенно это давление можно представить в виде , где – феноменологический параметр, имеющий смысл модуля упругости.

Релаксация объема за счет гидравлической проводимости клеточной стенки идет со скоростью

. (5.30)

С учетом соотношений (5.28) – (5.30) можно проследить за эволюцией клеточного объема. Вводя величину , получим систему, моделирующую ростовые пульсации в биологии

(5.31)

Исследуем систему (5.31) используя фазовую плоскость . Характер поведения возможных фазовых траекторий определяется видом нуль-изоклин:

, .

При монотонной зависимости возникновение устойчивых колебаний параметров и возможно при характерном N-образном виде L-изоклины. Это имеет место, когда зависимость , определяемая уравнением , имеет два экстремума – минимум и максимум, т.е. выполняются условия

, . (5.32)

Дифференцируя первое уравнение системы (5.31) получаем, что условие (5.32) эквивалентно следующему уравнению

. (5.33)

Зависимость не имеет особенностей. Так как амплитуда пульсаций составляет не более 20%, то величину производной в первом приближении можно считать постоянной величиной – . Пренебрегать зависимостью от давления нельзя вследствие формы экспериментальной кривой на рис. 5.7. Используя аппроксимацию (5.27) для , с помощью соотношения (5.33) приходим к следующему условию существования двух экстремумов: уравнение

, (5.34)

где , должно иметь два вещественных корня. Если рассмотреть условие (),то равенство (5.34) при не выполняется ни при каких значениях параметров. При любом условие (5.34) может быть выполнено. Например, при условие (5.34) выполняется для

. (5.35)

В этом случае L-изоклина имеет две ниспадающие ветви, разделенные растущим участком (рис. 5.8).

Рис. 5.8. Примерный вид нуль-изоклин системы (5.31)

Анализ показывает, что общим требованием для возможности существования двух экстремумов является достаточно быстрое убывание гидравлической проводимости с ростом давления (рис. 5.7). При вариации параметров , , , , изменяется относительное расположение изоклин, в том числе и положение точки их пересечения, соответствующей стационарному состоянию системы. Три характерных расположения изоклины соответствуют: 1 – устойчивой особой точке; 2– предельному циклу малой амплитуды (квазигармонические колебания); 3 –предельному циклу большой амплитуды (релаксационные колебания). Штриховой линией показаны предельные циклы.

Пока стационарное состояние приходится на падающие участки N-образной изоклины, оно асимптотически устойчиво. Это означает, что в соответствующей области значений параметров исключено возникновение ритмических пульсаций. Поэтому достаточно рассмотреть динамику малых отклонений от стационарной точки:

, или .

Линеаризуя систему уравнений (5.31) по величинам и , получаем уравнения движения вблизи стационарной точки:

(5.36)

где , .

Показатель экспоненциальной во времени эволюции и находится с помощью системы (5.36)

, (5.37)

где