В. Используя метаболическую карту, опишите химическую реакцию, которая повреждена при дефекте этого фермента. Опишите дальнейшую судьбу продуктов гидролиза.

А. Наследственный дефект фермента лактазы.

Лактаза - катализирует гидролиз лактозы до глюкозы и галактозы.

Лактаза содержится в кишечнике новорожденных и обеспечивает усвоение лактозы грудного молока, расщепляя ее на глюкозу и галактозу. Ко времени прекращения грудного вскармливания или немного позднее активность лактазы в кишечнике заметно снижается, а у некоторых детей исчезает полностью.  

Лактаза (LCT) – это фермент из семейства β-галактозидаз, лактаза гидролизует гликозидные связи и принимает участие в гидролизе дисахарида лактозы. В результате гидролиза одной молекулы лактозы образуется молекула галактозы и глюкозы. У человека лактаза в основном экспрессируется в энтероцитах кишечника и располагается на плазматических мембранах дифференцированных энтероцитов тонкой кишки. Лактаза необходима для гидролиза дисахарида лактозы, содержащегося в молоке. Недостаточность лактазы приводит к непереносимости лактозы.

 Непереносимость наследуется как простой доминантный признак. Генетический дефект не связан с повреждением гена лактазы, поскольку в грудном возрасте фермент синтезируется. Очевидно, имеются аллеломорфы какого-то белка, участвующего во включении и выключении гена лактазы в ходе онтогенеза.

Б. Наблюдаемые явления проходили после перевода на искусственное кормление смесями, не содержащими лактозы.

Лактоза — молочный сахар, C12H22O11, дисахарид, образованный остатками D-галактозы и D-глюкозы; существует в виде a- и b-форм. Лактоза присутствует в молоке всех млекопитающих в свободном виде (2-8,5 %), а также входит в состав олигосахаридов, гликолипидов, гликспротеидов; обнаружена в пыльцевых трубках некоторых растений.

Лактоза, не расщепленная в тонком кишечнике (например, на нее не хватило лактазы), продвигается дальше и стимулирует образование кишечных колоний бактерий Lactobacillus bifidus. Негидролизованная лактоза утилизируется микрофлорой, образуется большое количество органических кислот и углекислого газа. Клинически данный процесс сопровождается выраженным метеоризмом и кишечными коликами. Повышенное газообразование и скопление органических кислот усиливает секреторную функцию тонкого кишечника и выход воды в просвет кишки. Параллельно происходит снижение уровня рН, приближаясь в кислую сторону (рН < 5,5). В течение нескольких часов формируется водянистый пенистый стул с кислым запахом бродильного характера.Если активность лактазы (фермента, который расщепляет лактозу) снижена или вообще отсутствует (это состояние называется «лактазной недостаточностью», сокращенно ЛН), лактоза служит пищей для размножения бактерий в тонком кишечнике, а также поступает в толстый кишечник в значительных объемах. Возникающий чрезвычайно кислый стул сам может вызвать повреждение стенок кишечника.

Недостаточная активность лактазы может приводить к снижению прибавок веса, т.к., во-первых, не усваивается сам молочный сахар, являющийся важным источником энергии, и, во-вторых, повреждение кишечника приводит к ухудшения всасывания и переваривания остальных питательных веществ женского молока.

                    лактаза

В. Лактоза                     галактоза + глюкоза

Галактоза, образовавшаяся в кишечнике в результате гидролиза лактозы, всасывается в кровь, поступает в печень, где может превращаться в глюкозо-1 –фосфат и использоваться на синтез гликогена, а также в глюкозо-6-фосфат и участвовать в гликолизе. Глюкоза используется клеткой для производства энергии, а также она может откладываться в запас в виде гликогена, использоваться для превращения в другие вещества (заменимые аминокислоты, липиды, нуклеиновые кислоты) в зависимости от потребности клетки или ткани.

77

У ребенка старшего грудного возраста с нормальными развитием и массой тела при переводе на смешанное питание появились стойкая диарея, рвота, боли в животе после приема пищи. Исключение из рациона молока не дало положительного результата. При обследовании обнаружили, что после нагрузки сахарозой уровень глюкозы в крови повышался незначительно. В чем причина данного состояния? Используя метаболическую карту, опишите химическую реакцию, которая повреждена. Опишите дальнейшую судьбу продуктов гидролиза углевода.

Наследственная недостаточность фермента сахаразы, гидролизующей сахарозу в кишечнике:

                      сахараза

Сахароза                    глюкоза + фруктоза

 

Наследственная недостаточность сахаразо-изомальтазного комплекса.

Дефицит или недостаточность сахаразы-изомальтазы (мальабсорбция сахарозы-изомальтозы) – заболевание, наследуемое по аутосомно-рецессивному типу и возникающее вследствие полного отсутствия сахаразы и низкой активности изомальтазы в слизистой оболочке тонкой кишки. При этом не надлюдаются морфологические изменения слизистой оболочки тонкой кишки.

Симптомы заболевания (диарея, снижение массы тела) возникают после употребления сахарозы. У детей отмечается отставание в росте. Наблюдается недостаточность фермента сахаразы, гидролизующей сахарозу в кишечнике.

Недостаточность сахарозы — наследственное заболевание, обусловленное генетически обусловленным дефицитом фермента сахаразы, расщепляющей сахарозу (тростниковый сахар) на глюкозу и фруктозу, проявляющееся синдромом мальабсорбции, приводящим в раннем детстве к нарушению физического и психомоторного развития.

Фермент сахараза катализирует гидролитическое расщепление сахарозы с образованием глюкозы и фруктозы.                   

 Обмен сахарозы у животных, в том числе и у человека начинается с того, что под действием сахаразы (инвертазы) происходит гидролиз дисахарида на фруктозу и глюкозу. Этот фермент обнаружен также в высших растениях и грибах. Расщепление сахарозы сахарозофосфорилазой, имеющее место у некоторых бактерий, приводит к образованию активированного глюкозо-1-фосфата, который далее может непосредственно использоваться в качестве субстрата в процессах катаболизма.

В норме глюкоза и фруктоза всасываются в кровь и распределятся по организму.

 

Глюкоза всасывается путем вторично активного транспорта вместе с ионами Na+ с участием белка-переносчика против градиента концентрации. Фруктоза всасывается с помощью белка-переносчика, т.е. облегченной диффузией.

Больные дети с наследственной недостаточностью сахаразо-изомальтазного комплекса хорошо переносят глюкозу и фруктозу; при этом не наблюдается расстройство кишечника.

Судьба глюкозы в организме

•   часть глюкозы обязательно используется в энергетическом обмене, она сгорает в реакциях аэробного и анаэробного гликолиза для синтеза АТФ,

•   при достаточно большом количестве глюкоза запасается в виде гликогена, к синтезу гликогена способны большинство тканей,

•   в гепатоцитах (при высокой концентрации), в миоцитах и в адипоцитах глюкоза перенаправляется на синтез триацилглицеролов,

•   в печени и иных тканях глюкоза используется для синтеза холестерола,

•   при определенных условиях часть глюкозы идет в реакции пентозофосфатного пути, в котором образуются рибозо-5-фосфат и НАДФН,

•   некоторая доля глюкозы используется для синтеза глюкозаминов и далее структурных или иных гетерополисахаридов.

 

Судьба фруктозы (метаболизм фруктозы)

Значительное количество фруктозы, образующееся при расщеплении сахарозы, прежде чем поступить в систему воротной вены, превращается в глюкозу уже в клетках кишечника. Другая часть фруктозы всасывается с помощью белка-переносчика, т.е. путём облегчённой диффузии.

Метаболизм фруктозы с реакции фосфорилирования, катализируемой фруктокиназой с образованием фруктозо-1-фосфата. Фермент обнаружен в печени, а также в почках и кишечнике. Этот фермент обладает абсолютной специфичностью, поэтому, в отличие от глюкокиназы, инсулин не влияет на его активность. Последнее обстоятельство объясняет, почему уровень выведения фруктозы в моче у больных сахарным диабетом и здоровых не отличается. Фруктозо-1-фосфат не может превращаться во фруктозо-6-фосфат из-за отсутствия соответствующего фермента. Вместо этого фруктозо-1-фосфат далее расщепляется фруктозо-1-фосфатальдолазой (альдолаза В) на глицеральдегид и дигидроксиацетон- 3-фосфат. Последний является промежуточным продуктом гликолиза и образуется в ходе реакции, катализируемой фрукто-зо-1,6-бисфосфосфатальдолазой (альдолаза А). Глицеральдегид может включаться в гликолиз после его фосфорилирования с участием АТФ. Две молекулы триозофосфатов либо распадаются по гликолитическому пути, либо конденсируются с образованием фруктозо-1,6- бисфосфата и далее участвуют в глюконеогенезе. Фруктоза в печени включается главным образом во второй путь. Часть дигидроксиацетон-3-фосфата может восстанав-ливаться до глицерол-3-фосфата и участвовать в синтезе триацилглицеролов.

Следует отметить, что включение фруктозы в метаболизм через фруктозо-1-фосфат минует стадию, катализируемую фосфофруктокиназой, которая является пунктом метаболитического контроля скорости катаболизма глюкозы. Этим обстоятельством можно объяснить, почему увеличение количества фруктозы ускоряет в печени процессы, ведущие к синтезу жирных кислот, а также их этерификацию с образованием триацилглицеролов

78