Генные болезни с выясненным первичным биохимическим дефектом. Ферментопатии

Генные болезни с выясненным первичным биохимическим дефектом. Ферментопатии

В основе наследственных болезней обмена веществ лежат генетически детерминированные нарушения ферментов, наступившие в результате генных мутаций. При этом происходит:

· синтезирование белка с измененной структурой и нарушенными каталитическими свойствами

· синтез нестойкого и быстро распадающегося структурного белка

· подавление и полное прекращение синтеза ферментного белка.

Ферментопатии - наследственные болезни обмена веществ.

При ферментопатиях клинический диагноз нужно подтвердить и дифференцировать молекулярно-генетическими и биохимическими методами.

Важный метод диагностики ферментопатий - исследование ферментативной активности клеток (что предопределяет необходимость биопсии тканей). Наследственные нарушения метаболизма почти всегда сопровождаются изменением содержания метаболитов не только в тканях, но и в биологических жидкостях.

Ферментопатии можно классифицировать по типу передачи патологического признака. Подавляющее большинство всех видов наследственных болезней обмена наследуют по рецессивному (аутосомному или сцепленному с Х-хромосомой) типу. Доминантное наследование встречается значительно реже.

Если систематизировать моногенные болезни по этиологическому принципу, то можно выделить болезни с выясненным первичным биохимическим дефектом и болезни с невыясненным биохимическим дефектом.

В зависимости от преимущественного поражения того или иного вида обмена можно выделить следующие группы заболеваний:

· наследственные дефекты обмена углеводов;

· наследственные дефекты обмена аминокислот;

· наследственные дефекты обмена липидов;

· наследственные дефекты обмена витаминов, гормонов, пуринов и пиримидинов;

· наследственные дефекты ферментов эритроцитов;

· дефекты циркулирующих белков (гемоглобинопатии);

· наследственные дефекты структурных белков.

Общие признаки, которые позволяют предполагать наличие метаболического нарушения у ребенка. По Д. А. Аппельгату, к таким признакам могут быть отнесены:

· задержка умственного развития;

· атетозы, атаксия;

· судорожный синдром;

· повторные коматозные состояния;

· рецидивы кетоацидоза;

· специфический запах мочи, тела;

· миопатии;

·  аномалии скелета;

· изменения волос и кожи;

· катаракта;

· увеличение размеров печени и селезенки;

· синдром мальабсорбции;

· необъяснимые случаи смерти сибсов.

·

Клиническая картина

При рождении и в первые недели жизни большинство детей выглядят совершенно нормально. Симптомы болезни появляются обычно в возрасте 2-6 мес. в виде вялости, отсутствия интереса к окружающему, иногда отмечают повышенную раздражительность, беспокойство, рвоту, экзематозные изменения кожи, судороги. Отставание в развитии ребенка выявляют во втором полугодии жизни. Отчетливо формируется задержка статикомоторного и психоречевого развития. Приблизительно у 60% больных отмечают идиотию и только у менее чем 10% имеется слабовыраженная степень олигофрении. Описаны отдельные больные с нормальным интеллектом, что, возможно, связано с генетической и клинической неоднородностью аномалий обмена фенилаланина.

Физическое развитие нарушено в меньшей степени, рост обычно нормальный, но может быть и снижен. Отмечают некоторое уменьшение размеров черепа, позднее прорезывание зубов, иногда аномалии скелета и внутренних органов. Дети с запозданием начинают сидеть, ходить. В дальнейшем поза больного и походка очень своеобразны. Такие дети стоят, широко расставив ноги, согнутые в коленях и тазобедренных суставах, опустив плечи и голову. При ходьбе делают маленькие шаги и покачиваются. Больные сидят обычно в «положении портного» — поджав ноги, что связано с мышечной гипертонией.

У большинства больных детей светлые волосы, голубые глаза, кожа почти полностью лишена пигмента. Характерен «мышиный» запах, который объясняется выделением с мочой фенилацетата. У части больных бывают эпилептические припадки, которые с возрастом исчезают. Электроэнцефалограмма в таких случаях имеет типичные пики. Наблюдают и другие неврологические расстройства: атаксию, гиперкинезы, тремор, мышечные судороги и дрожание. Сухожильные рефлексы, как правило, повышены, иногда отмечают положительный симптом Бабинского. Дермографизм резко усилен, выражены потливость и акроцианоз. Изменения кожи объясняют повышенной чувствительностью к солнечным лучам и травмам. Нередко отмечают тяжелую экзему, дерматит, иногда папулезную сыпь. Нарушения функции внутренних органов не типичны, если нет врожденных пороков. Артериальное давление часто снижено. У многих больных нарушена деятельность сфинктеров, отмечают тенденцию к запору.

В клинической картине ФКУ II преобладает тяжелая умственная отсталость, судороги, признаки повышенной возбудимости, сухожильная гиперрефлексия, мышечная дистония, спастический тетрапарез. Течение болезни прогрессирующее и нередко приводит к смерти в возрасте 2-3 лет.

Клиническая картина ФКУ III напоминает ФКУ II и включает тяжелую умственную отсталость, микроцефалию, спастический тетрапарез.

 

Гистидинемия

Описана X. Гадими в 1961 г. В основе заболевания лежат нарушения метаболизма гистидина (для детей раннего возраста он является незаменимой аминокислотой) в результате дефицита фермента гистидазы (дезаминаза L-гистидина). Энзим гистидаза катализирует первую ступень катаболизма гистидина, переводя его в уроканиновую кислоту. Фермент в организме находится в основном в печени и в роговом слое кожи. Тип наследования — аутосомно-рецессивный. Частота этой патологии колеблется от 1: 10000 до 1:110000.

Патогенез. Вследствие недостаточности или отсутствия фермента происходит накопление гистидина и его производных (имидазолпировиноградная, имидазолуксусная, имидазолмолочная кислоты), что приводит к токсическому воздействию на ЦНС.

Выделяют следующие генетические варианты гистидинемии: с дефицитом фермента в печени и коже (типичная форма); с дефицитом фермента в печени, но нормальной его активностью в коже, при этом сохраненная активность гистидазы может частично компенсировать дефект на уровне печени; промежуточная форма с неполным блоком, вызванным снижением активности гистидазы в результате мутации гена-регулятора или изменения строения энзима, что делает его менее активным; сочетание с гипераланинемией как следствие двойного дефекта гистидазы и фермента, участвующего в обмене аланина; гистидинемия, наследуемая по аутосомно-доминантному типу.

Клиническая картина. Сроки манифестации заболевания различны: от первых дней жизни до 16-летнего возраста. Гистидинемия отличается большой вариабельностью клинических проявлений — от тяжелой умственной отсталости, выраженной неврологической симптоматики до полного отсутствия симптомов.

Среди первых признаков заболевания отмечают нарушения раннего развития, появление судорог, потерю навыков и интереса к окружающему. Интеллектуальное развитие детей с гистидинемией варьирует от нормального (примерно у половины) до тяжелой умственной отсталости. Из особенностей психики отмечают эмоциональную лабильность, агрессивность, нарушения поведения и внимания. Нарушения речи — один из наиболее частых симптомов заболевания — встречается у половины больных, в том числе у детей с нормальным интеллектом. Обращают на себя внимание особенности пигментного обмена: русые волосы и голубые глаза у детей с гистидинемией встречаются в 2 раза чаще, чем темные. Последний признак клинически напоминает фенилкетонурию, с которой следует проводить дифференциальный диагноз.

Нарушения обмена триптофана

Среди заболеваний, обусловленных нарушениями обмена триптофана, выделяют синдромы, связанные с дефектами транспорта триптофана на уровне клетки, дефектами ряда энзимов, катализирующих процессы превращения триптофана в никотиновую кислоту и состояния, обусловленные повышенной потребностью в пиридоксине.

Общими для этой группы генетически детерминированных расстройств являются психоневрологические нарушения и кожные поражения. В отличие от других наследственных аминоацидопатий при этом не обнаруживают грубых нарушений развития и тяжелой инвалидизации.

Болезнь Хартнапа

Это состояние было описано Д. Бароном в 1956 г. Возникает вследствие нарушения активного транспорта триптофана в клетках слизистой оболочки кишечника и проксимальных отделов канальцев почек. Тип наследования — аутосомно-рецессивный. Частота заболевания, по данным массового скрининга, составляет 1:14 200, однако не у всех пробандов развиваются клинические проявления.

Патогенез. В патогенезе заболевания существенную роль играют нарушения всасывания таких аминокислот, как триптофан, лизин, метионин, глицин. Поражения кожи развиваются по типу пеллагроподобного дерматита, фотодерматоза. Неврологические нарушения: спонтанный нистагм, интенционный тремор, пирамидная симптоматика, мозжечковая атаксия.

Синдром Кнаппа—Комровера

Развивается в результате повышенной ферментативной активности триптофанпирролазы. Тип наследования аутосомно-рецессивный. Характеризуется экземой, уртикариями, бронхиальной астмой, психоневрологическими нарушениями в виде повышенной возбудимости, судорожного синдрома, особенностей поведения.

 

Гликогенозы

Группа заболеваний, в основе которых лежит нарушение обмена гликогена, что приводит к накоплению его в различных органах. В зависимости от характера энзимного дефекта выделяют 12 типов гликогенозов. Гликогенозы — наследственные заболевания с аутосомно-рецессивным типом наследования. Болезнь распространена повсеместно с частотой примерно 1: 68 ООО. Мальчики и девочки поражаются одинаково часто.

I тип — гликогенная гепатонефромегалия (болезнь Гирке) развивается в результате дефицита фермента глюкозо-6-фосфатазы, обеспечивающего нормальный распад гликогена через глюкозо-6-фосфат до глюкозы. Немобилизованный гликоген накапливается в значительном количестве в печени и несколько меньше в почках, что приводит к увеличению этих органов. В то же время в крови отмечают низкое содержание свободной глюкозы, часто выражена клиническая картина гипогликемии. Вторично нарушается жировой обмен: увеличивается липидемия и усиливается отложение жира в подкожной клетчатке и внутренних органах.

II тип — гликогенная кардиомегалия (недостаточность кислой мальтазы, болезнь Помпе) характеризуется распространенным отложением гликогена в печени, почках, сердечной мышце, нервной системе, скелетной мускулатуре. В отсутствии во всех органах кислой (лизосомальной) 1,4-глюкозидазы с локусом 17q23 гликоген накапливается в лизосомах, а затем и в цитозоле клетки. Вскоре после рождения ребенка появляются анорексия, рвота, мышечная слабость, нарастают одышка и цианоз. Определяют значительное увеличение границ сердца (характерна шаровидная его форма), систолический шум, прогрессирует сердечная недостаточность по правожелудочковому типу. Со стороны органов дыхания отмечают частые пневмонии на фоне ателектазов с развитием тяжелой дыхательной недостаточности из-за отложения гликогена в межреберных мышцах и диафрагме. Может быть нарушен акт глотания. Внешний вид детей (круглое, пастозное лицо, увеличенный язык, мышечная гипотония, задержка физического развития) напоминает иногда больных с гипотиреозом и синдромом Дауна. Изменения со стороны сердца диктуют необходимость дифференцировать этот тип гликогеноза с идиопатическим миокардитом, субэндокардиальным фиброэластозом, врожденным пороком сердца.

III тип — лимитдекстриноз (болезнь Форбса—Кори) обусловлен дефицитом гликогенолитического фермента амило-1,6-глюкозидазы. Это приводит к неполному расщеплению гликогена и образованию полисахарида с укороченными концевыми ветвями молекулы, являющегося промежуточным между гликогеном и декстрином.

Клиническая картина заболевания напоминает I тип гликогеноза. Гепатомегалия выявляется вскоре после рождения ребенка. Отмечаются мышечная слабость, признаки гипогликемии, ацетонурия.

Другие формы гликогенозов (IV — амилопектиноз, болезнь Андерсена; V — недостаточность миофосфорилазы, болезнь Мак-Ардла; VI — недостаточность печеночного фосфорилазного комплекса, болезнь Херса; VII — болезнь Томсона; VIII — болезнь Таруи; IX — болезнь Хага) встречаются очень редко. В основе развития этих форм лежат различные нарушения ферментативного синтеза и распада гликогена.

Гликолипидозы

Группа заболеваний, обусловленных нарушением процессов распада гликолипидов (цереброзиды, ганглиозиды). Гликолипиды — наиболее сложные липоиды, являющиеся соединениями церамида и галактозы и содержащие (ганглиозиды) нейраминовую кислоту и гексозамины. Нарушение метаболизма этих соединений вызывает ряд наследственных болезней. Гликолипидозы в основном наследуются по аутосомно-рецессивному типу, за исключением синдрома Фабри, ферментный дефект при котором связан с Х-хромосомой.

Гликолипидозы подразделяются на цереброзидозы (болезнь Гоше, болезнь Краббе), сульфатидозы (метахроматическая лейкодистрофия), церамидолигозидозы (церамидлактозидлипоидоз, синдром Фабри), ганглиозидозы (Сш2-ганглиозидозы: болезнь Тея—Сакса, болезнь Зандгоффа—Яцкевича—Пильца, болезнь Бернгеймера—Зайтельберга, инфантильный ганглиозидоз IV типа, Gm,-ганглиозидозы: болезнь Нормана—Ландинга, болезнь Дерри).

 

МУКОВИСЦИДОЗ

Термин происходит от латинских слов «mucus» — относящийся к слизи, слизистый и «viscidus» — липкий. Муковисцидоз — это самое частое моногенное заболевание, обусловленное мутацией гена CFTR (трансмембранного регуляторного белка), в основе патогенеза которого лежит системное поражение экзокринных желез, жизненно важных органов и систем, имеющее тяжелое течение и прогноз.

Муковисцидоз — наследственное аутосомно-рецессивное заболевание с высокой частотой в популяции. Прогредиентный характер течения болезни с последующим летальным исходом или инвалидизацией значительной части больных придают этой патологии социальное значение.

Патогенез

В 1989 г. был обнаружен ген муковисцидоза (Kommens I. et al.), а затем расшифрована его структура: он содержит 27 экзонов, охватывает 250 тыс. пар нуклеотидов и расположен в середине длинного плеча 7-й хромосомы. Следствием мутации гена является нарушение структуры и функции белка (условно названного трансмембранным регулятором муковисцидоза), он локализуется в апикальной части мембраны эпителиальных клеток, выстилающих выводные протоки поджелудочной железы, кишечника, бронхолегочной системы, урогенитального тракта, и регулирует электролитный (преимущественно хлоридный) транспорт между этими клетками и межклеточной жидкостью.

Следствием является сгущение секретов вышеуказанных желез внешней секреции, затруднение их эвакуации и вторичные изменения в этих органах, наиболее серьезные со стороны бронхолегочной системы. Бронхолегочные изменения доминируют в клинической картине, определяя ее течение и прогноз у 95% больных. Обычно уже в первые недели у большей части больных наблюдаются кашель, приступы удушья, иногда рвота. Кашель обычно усиливается ночью. Эти симптомы связаны с нарушением мукоцилиарного транспорта. Сочетание гиперсекреции чрезмерно вязкой мокроты с нарушением клиренса бронхов ведет к мукоцилиарной недостаточности, застою мокроты в мелких дыхательных путях. Обычно воспалительному процессу в бронхах предшествует вирусное поражение носоглотки, гортани, трахеи, неизбежно ведущее к гибели клеток мерцательного эпителия, что открывает путь бактериальной флоре. Развивается порочный круг: обструкция — воспаление — чрезмерная секреция мокроты. Мукостаз и хроническая бронхиальная инфекция становятся фоном для повторных респираторных эпизодов: бронхиолитов, бронхитов, пневмоний.

Генные болезни с выясненным первичным биохимическим дефектом. Ферментопатии

В основе наследственных болезней обмена веществ лежат генетически детерминированные нарушения ферментов, наступившие в результате генных мутаций. При этом происходит:

· синтезирование белка с измененной структурой и нарушенными каталитическими свойствами

· синтез нестойкого и быстро распадающегося структурного белка

· подавление и полное прекращение синтеза ферментного белка.

Ферментопатии - наследственные болезни обмена веществ.

При ферментопатиях клинический диагноз нужно подтвердить и дифференцировать молекулярно-генетическими и биохимическими методами.

Важный метод диагностики ферментопатий - исследование ферментативной активности клеток (что предопределяет необходимость биопсии тканей). Наследственные нарушения метаболизма почти всегда сопровождаются изменением содержания метаболитов не только в тканях, но и в биологических жидкостях.

Ферментопатии можно классифицировать по типу передачи патологического признака. Подавляющее большинство всех видов наследственных болезней обмена наследуют по рецессивному (аутосомному или сцепленному с Х-хромосомой) типу. Доминантное наследование встречается значительно реже.

Если систематизировать моногенные болезни по этиологическому принципу, то можно выделить болезни с выясненным первичным биохимическим дефектом и болезни с невыясненным биохимическим дефектом.

В зависимости от преимущественного поражения того или иного вида обмена можно выделить следующие группы заболеваний:

· наследственные дефекты обмена углеводов;

· наследственные дефекты обмена аминокислот;

· наследственные дефекты обмена липидов;

· наследственные дефекты обмена витаминов, гормонов, пуринов и пиримидинов;

· наследственные дефекты ферментов эритроцитов;

· дефекты циркулирующих белков (гемоглобинопатии);

· наследственные дефекты структурных белков.

Общие признаки, которые позволяют предполагать наличие метаболического нарушения у ребенка. По Д. А. Аппельгату, к таким признакам могут быть отнесены:

· задержка умственного развития;

· атетозы, атаксия;

· судорожный синдром;

· повторные коматозные состояния;

· рецидивы кетоацидоза;

· специфический запах мочи, тела;

· миопатии;

·  аномалии скелета;

· изменения волос и кожи;

· катаракта;

· увеличение размеров печени и селезенки;

· синдром мальабсорбции;

· необъяснимые случаи смерти сибсов.

·