Общие молекулярные принципы действия наркотических веществ

Физиологические эффекты всех наркотических веществ реализуются на молекулярно-клеточном уровне, включающем взаимодействие с рецепторами различных типов, находящихся на поверхности нейронов ЦНС, а также развитием каскадных процессов внутриклеточной передачи сигналов, приводящих к физиологическому ответу клетки на уровне изменения активности и количества ферментов, а также регуляции экспрессии отдельных генов. Механизм действия и типы рецепторов, участвующих в реализации эффектов основных классов наркотических веществ приведены в Табл. 1.

Табл. 1 Механизм действия некоторых наркотиков

Наркотик	Действие	Тип рецептора
Опиаты	Агонисты µ-, δ-, и κ-опиоидных рецепторов	Gi
Кокаин	Непрямой агонист дофаминовых рецепторов за счет ингибирования переносчиков дофамина	Gi и Gs
Амфетамин	Непрямой агонист дофаминовых рецепторов за счет стимуляции высвобождения дофамина	Gi и Gs
Этанол	Активирует ГАМКА-рецептор; ингибирует NMDA-рецептор	G0
Никотин	Агонист nAChR	G0
Каннабиноиды	Агонисты CB1- и CB2-каннабиноидных рецепторов	Gi
Фенциклидин	Антагонист NMDA-рецепторов	G0
Галлюциногены	Частичные агонисты 5-НТ2А-серотониновых рецепторов	Gq

G_s – осуществляют сопряжение возбуждающих рецепторов с аденилатциклазой; G_i – осуществляют сопряжение тормозных рецепторов с аденилатциклазой; G_o – осуществляют сопряжение рецепторов с ионными каналами; G_q – осуществляют сопряжение рецепторов, активирующих фосфолипазу C.

Согласно существующей классификации, принято выделять два типа рецепторов: ионотропные и метаботропные.

1) Ионотропные рецепторы представляют собой крупные многосубъединичные белковые комплексы, состоящие из 4 - 5 индивидуальных белков, формирующих пронизывающий мембрану клетки ионный канал (Рис. 1).

Рис. 1 Строение ионотропного никотинового ацетилхолинового рецептора (nAChR).

Ионотропный рецептор связвает лиганд, что приводит к открытию ионного канала посредством конформационных перестроек в структуре рецептора. рецептор состоит из пяти субъединиц, каждая из которых представлена четырьмя трансмембранными доменами.

В отсутствии соответствующего лиганда, данный канал пребывает в закрытом состоянии, не позволяющем ионам проникать через мембрану клетки. Связывание лиганда с рецептором приводит к быстрым конформационным перестройкам в структуре рецептора, приводящим к открытию ионного канала и прохождению через него ионов по электрохимическому градиенту. Данные эффекты реализуются быстро, в течение миллисекунд, и исчезают, как только лиганд диссоциирует из комплекса с рецептором или же, когда происходит десенситизация рецептора по отношению к лиганду. Выделяют два семейства ионотропных рецепторов. Первое семейство включает рецептор ацетилхолина (ACh), никотиновый ацетилхолиновый рецептор (nAChR), рецептор γ-аминомасляной кислоты (ГАМК), рецептор ГАМК_А, рецептор глицина, а также один из подклассов серотониновых рецепторов - 5НТ3. Второе семейство объединяет ионотропные рецепторы глутамата. В результате связывания нейромедиатора или наркотика с ионотропным рецептором происходит деполяризация мембраны и активация различных белков. Например, никотин связывается с рецептором nAChR, образующим Na⁺-канал. Бензодиазепины, барбитураты и этанол связываются с ГАМК_А-рецепторами, содержащими Cl^--каналы, в результате чего в клетку начинают проникать ионы Cl^-. Этанол и фенциклидин ингибируют глутаматные рецепторы, чувствительные к N-метил-D-аспартату (NMDA-рецепторы), сопряженные с Ca²⁺-и Na⁺-каналами.

2) Метаботропные рецепторы, в отличие от ионотропных, обычно представлены единственным полипептидом, который передает сигнал внутрь клетки посредством связывания и активации ГТФ-связывающих белков (G-белков). Сигналы, передаваемые посредством метаботропных рецепторов реализуются более длительно (от нескольких десятков секунд до часов), вследствие осуществления большого количества последовательных ферментативных реакций, необходимых для осуществления эффекта. В настоящее время, данную группу рецепторов принято объединять в семейство GPCR (англ. G-protein coupled receptors). Данная группа рецепторов известна также под названием рецепторов семейства Т7, поскольку все рецепторы данного семейства имеют в составе своих молекул 7 трансмембранных доменов. Строение GPCR-рецепторов показано на Рис. 2.

Рис. 2 Строение метаботропного рецептора.

Метаботропный рецептор связывает лиганд. При этом в структуре рецептора происходят конформационные перестройки, приводящие к активации G -белка. Последние, в свою очередь, активируют ассоциированные с мембраной ферменты (например аденилатциклазу), генерирующие вторичные посредники в передаче сигнала внутрь клетки (например, цАМФ).

К данному классу рецепторов принадлежат опиоидные рецепторы, β-адренергические рецепторы, дофаминовые рецепторы и канабиоидные рецепторы. Метаботропные рецепторы опосредуют медленные реакции. Ассоциированные с ними G-белки представляют собой гетеротримеры, состоящие из α-, β- и γ-субъединиц. α-субъединица обладает ГТФазной активностью. β- и γ-субъединицы, в отсутствие α-субъединицы способны образовывать βγ-димеры, не проявляющие собственной ферментативной активности, однако способные регулировать работу ионных каналов по принципу белок-белковых взаимодействий. В отсутствие лиганда, активный центр α-субъединицы содержит молекулу ГДФ и находится в комплексе с β- и γ-субъединицами. При связывании лиганда с рецептором, происходит активация ассоциированного с ним G-белка, что приводит к диссоциации α-субъединицы от βγ-димера. При этом происходит замещение молекулы ГДФ в активном центре α-субъединицы на молекулу ГТФ:

α-ГДФ + ГТФ => α-ГТФ + ГДФ

Как α-субъединица, так и βγ-димер могут активировать или ингибировать ферменты (аденилатциклазу или фосфолипазу С), в результате чего активируется (или подавляется) синтез вторичных посредников: цАМФ, инозитол-1,4,5-трифосфата (ИФ₃) и диацилглицерола (ДАГ). Кроме того, β- и γ-субъединицы могут напрямую регулировать работу Ca²⁺, Na⁺ и K⁺-ионных каналов. Вторичные посредники также регулируют работу ионных каналов по механизму фосфорилирования/дефосфорилирования, посредством активации протеинкиназ. Активируемые вторичными посредниками протеинкиназы запускают каскадные процессы фосфорилирования различных белков в цитоплазме и ядре клетки, приводя к изменению активности ферментов и уровня экспрессии отдельных генов. Различные наркотические вещества реализуют свои эффекты через многочисленные рецепторы с использованием большого количества сигнальных механизмов. Связывание опиоидов с опиоидными рецепторами приводит к ингибированию аденилатциклазы и, соответственно, снижению уровня цАМФ и активности сАМФ-зависимой протеинкиназы А (ПКА/PKA). Каннабиноиды связываются с каннабиноидными рецепторами. Галлюциногены, такие как ЛСД, кетамин, скополамин и атропин, являются частичными агонистами серотониновых рецепторов. Амфетамины и кокаин активируют различные типы дофаминергических, адренергических и серотонинергических рецепторов и повышают уровень дофамина, норадреналина и серотонина в синапсах (Табл. 1).