Влияние зеленого чая на внутриклеточную трансдукцию митогенных сигналов

Значительное количество данных, полученных в разных лабораториях, позволило утверждать, что полифенолы зеленого чая, в первую очередь ЭГКГ, способны таким образом модулировать большое число сигнальных путей, участвующих в трансдукции митогенных сигналов, что это приводит к подавлению усиленной пролиферации трансформированных клеток [67].

В опытах in vitro на линиях клеток разных опухолей человека (опухоли головы-шеи, рак молочной и предстательной желез, колоректальный рак) обнаружено, что противоопухолевое действие ЭГКГ может быть обусловлено воздействием на большое число внутриклеточных молекулярных мишеней, участвующих в регуляции клеточной пролиферации (митоген-активируемые протеин-киназы, циклин-зависимые киназы, металлопротеазы матрикса, ядерный фактор NFкB и др.). Показано, что обработка этих опухолевых клеток ЭГКГ ведет к инактивации нескольких тирозин-киназных рецепторов эпидермального фактора роста (erbB1, HER-2/neu, HER-3), а также тирозин-киназных рецепторов других ростовых факторов (фактора роста эндотелия сосудов, тромбоцитарного фактора роста, фибробластного фактора роста, инсулин-подобного фактора роста-1) [78, 132, 177]. Вероятно, все эти рецепторы могут служить молекулярными мишенями для реализации антипролиферативного и проапоптотического эффекта ЭГКГ. Следует, однако, заметить, что в большинстве случаев эти эффекты регистрировались при действии высоких концентраций ЭГКГ (> 10-20 μмолl/л), которые вряд ли достижимы при употреблении зеленого чая людьми.

Помимо действия на тирозин-киназные рецепторы ростовых факторов, катехины зеленого чая могут подавлять продукцию самых ростовых факторов. На культуре клеток рака молочной железы человека обнаружено, что введение в культуру ЭГКГ приводит к дозо-зависимому снижению содержания в культуре фактора роста эндотелия сосудов, а на клетках рака молочной железы MDA-MB-231 показано подавление экспрессии VEGF за счет подавления транскрипции [119].

Ещё одной мишенью для антипролиферативного действия катехинов зеленого чая может быть СОХ-2, гиперэкспрессия которой в клетках рака толстой кишки человека линий НТ-29, НСА-7, SW837 значительно подавляется после обработки клеток ЭГКГ. Одновременно снижается продукция простагландина Е2 [110, 128].

В качестве одного из механизмов противоопухолевого действия зеленого чая рассматривается обнаруженное в экспериментах по предупреждению развития рака предстательной железы подавление экспрессии инсулин-подобного фактора роста-1 (IGF-1) и увеличение уровня протеина, связывающего этот ростовой фактор (IGFBP-3) [4, 46]. Подавление ЭГКГ экспрессии инсулин-подобного фактора роста-1 и его рецептора, а также увеличение продукции IGFBP-3 обнаружено и в клетках гепатоцеллюлярного рака линии HerG2 [131]. M.Shimizu с соавт. на клетках рака толстой кишки линии SW837 показали, что обработка клеток ЭГКГ в дозе, вызывающей 50%-е торможение пролиферации (20 мг/мл), приводит через 6 часов к снижению активированной (фосфорилированной) формы рецептора инсулин-подобного фактора роста-1 и повышению уровня протеина IGFBP-3, а через 12 часов к снижению уровня IGF-1. Повышенная экспрессия IGFBP-3 сохранялась в течение 48 часов. Эти же эффекты отмечались при длительной (96 часов) обработке клеток в значительно меньшей концентрации (1 мг/мл). Повышение уровня IGFBP-3 связывают с подавлением экспрессии ферментов ММР-7 и -9, вызывающих протеолиз IGFBP-3, и преходящим повышением экспрессии фактора некроза опухоли-β2, являющегося индуктором экспрессии IGFBP-3 [129].

ЭГКГ ингибирует экспрессию трансформирующего фактора-&alpha и выход его из клетки [43].

Превентивный противоопухолевый эффект зеленого чая связывают с ингибирующим влиянием на экспрессию фактора некроза опухоли-&alpha (TNF-&alpha) вследствие ингибирования NF-кB и активации АР-1. TNF-&alpha, рассматриваемый как эндогенный эссенциальный фактор в опухолевой промоции, является также маркером различных заболеваний, которые считаются предопухолевыми, например, хронический воспалительный процесс. На TNF-&alpha трансгенных мышах (модель идиопатического фиброза легких человека, на фоне которого часто возникает рак легкого) в легких имеется гиперэкспрессия TNF-&alpha. Введение этим мышам в течение 4 месяцев, начиная с рождения, с питьевой водой 0,01% экстракта зеленого чая приводит к подавлению экспрессии TNF-&alpha и снижению его уровня в легких на 70% [136].

В культуре клеток рака молочной железы MCF-7 показано, что ЭГКГ ингибирует взаимодействие эстрогена с его рецептором [71].

Влияние катехинов зеленого чая на продукцию различных ростовых факторов показано в клиническом эксперименте, в котором 26 больных раком предстательной железы получали ежедневно Полифенон Е (1,3 гр. полифенолов зеленого чая) в течение нескольких дней до простатэктомии. Сравнение результатов исследования сыворотки крови этих пациентов до начала приема Полифенона Е и непосредственно перед операцией показало, что прием Полифенона Е привел к достоверному снижению в крови уровня фактора роста гепатоцитов, фактора роста эндотелия сосудов, инсулин-подобного фактора роста-1 и повышению уровня связывающего его протеина-3. В опытах in vitro на культуре фибробластов из рака предстательной железы показано, что это снижение уровня ростовых факторов в крови, вероятно, обусловлено подавлением их продукции [97].

При сравнении влияния одинаковых доз чистого ЭГКГ и Полифенона Е (смесь разных катехинов, в которой ЭГКГ составляет 65%) на различные молекулы, участвующие в передаче митогенных сигналов, обнаружено, что их активность одинакова. Это объясняют синергетическим действием других (помимо ЭГКГ) катехинов, входящих в состав Полифенона Е. На клетках рака толстой кишки НТ29 показано, что комбинация 1мг/мл эпикатехина и 10 мг/мл ЭГКГ обладает синергетическим эффектом по подавлению пролиферации и индукции аппотоза. Исходя из этого, считают, что клиническое применение Полифенона Е имеет преимущество, учитывая также более простую технологию его получения [129].

Еще одним механизмом антипролиферативного действия катехинов зеленого чая может быть рецепторный. В качестве рецептора для ЭГКГ рассматривают рецептор ламинина 67LR. Предполагается, что именно связывание ЭГКГ с этим рецептором ответственно за противоопухолевый эффект ЭГКГ в отношении разных опухолевых клеток. Показано, что связывание ЭГКГ в физиологических концентрациях с 67LR ведет к нарушению фосфорилирования миозина, являющегося важным этапом процесса деления клеток, и, как следствие, к прекращению клеточной пролиферации [157].

Результаты эпидемиологических и экспериментальных исследований указывают на важную особенность зеленого чая – способность предупреждать развитие опухолей разного гистогенеза. Этот феномен объясняют, в частности, способностью катехинов связываться с белком HSP90 (белок теплового шока 90), который, являясь шопероном, стабилизирует многие функционально активные белки в различных тканях организма. Имеются данные о существенно более высоком уровне HSP90 в опухолевых клетках по сравнению с нормальными, на основании чего выдвинута гипотеза об участии этого белка в инициации канцерогенеза. Экспериментально показано, что ЭГКГ способен прямо связываться с HSP90, препятствуя тем самым его участию в процессе канцерогенеза.