Физиологические факторы защиты

Физические факторы защиты

 

           Одним из существенных препятствий на пути проникновения возбудителя во внутреннюю среду организма являются внешние покровы. В этом смысле кожа человека и млекопитающих выполняет в первую очередь механическую, барьерную функцию. Кроме того, кожа подавляет колонизацию и размножение бактерий, поскольку характеризуется сниженным рН за счет присутствия в потовых выделениях молочной и жирных кислот.

 

           Помимо кожи наше тело защищено от внешней среды эпителиальными покровами: эпителиальными клетками, выстилающими желудочно-кишечный тракт, дыхательные пути, уро-генитальный тракт. Инфекция возникает лишь тогда, когда патоген способен колонизировать эпителий или когда нарушается целостность эпителиальных покровов в результате механических повреждений (раны, ожоги) или укусов насекомых - переносчиков инфекционных заболеваний (блох, вшей, комаров, москитов, клещей).

Помимо защиты в виде слизистых покровов дыхательных путей, желудочно-кишечного и уро-генитального трактов, механическим препятствием к колонизации являются также секреты слезных и слюнных желез.

 

 

Интерфероны.

 

Система интерферона (ИФН) — важнейший фактор неспецифической резистентности организма человека. Следует отметить, что открытие интерферона А. Айзексом и Ж. Линденманном (1957) было плодом блестящей случайности, по своей значимости сравнимой с открытием пенициллинов Флемингом: изучая интерференцию вирусов, авторы обратили внимание на то, что некоторые клетки становились резистентными к повторному заражению вирусами.

 

           В настоящее время интерферон относят к классу индуцируемых белков клеток позвоночных. Важнейшие их функции:

· антивирусная,

· противоопухолевая,

·  иммуномодулирующая

·  радиопротективная.

 Различают три ИФН: альфа-ИФН синтезируют лейкоциты периферической крови (ранее был известен как лейкоцитарный ИФН); бета-ИФН синтезируют фибробласты (ранее был известен как фибробластный ИФН); гамма-ИФН — продукт стимулированных Т-лимфоцитов, NK-клеток(естественные киллеры) и (возможно) макрофагов (ранее был известен как иммунный ИФН).

 

           По способу образования различают интерферон типа I (образуется в ответ на обработку клеток вирусами, молекулами двухцепочечной РНК, полинуклеотидами и рядом низкомолекулярных природных и синтетических соединений) и ИФН типа II (продуцируется лимфоцитами и макрофагами, активированными различными индукторами; действует как цитокин). ИФН видоспецифичны. Каждый биологический вид, способный к их образованию, продуцирует свои уникальные продукты, похожие по структуре и свойствам, но не способные проявлять перекрёстный антивирусный эффект (то есть действовать в условиях организма другого вида).

 

Механизм антивирусного действия. Интерфероны индуцируют «антивирусное состояние» клетки (резистентность к проникновению или блокада репродукции вирусов). Блокада репродуктивных процессов при проникновении вируса в клетку обусловлена угнетением трансляции вирусной мРНК. При этом противовирусный эффект ИФН не направлен против конкретных вирусов; то есть ИФН не обладают вирусоспецифичностью. Это объясняет их универсально широкий спектр антивирусной активности.

 

           Интерферон взаимодействует с интактными, ещё неинфицированными клетками, препятствуя реализации репродуктивного цикла вирусов за счёт активации клеточных ферментов (протеинкиназ).

 

Интерферон I. Основной биологический эффект — подавление синтеза вирусных белков; способны воздействовать на другие этапы репродукции вирусных частиц, включая отпочковывание дочерних популяций. «Антивирусное состояние» клетки развивается в течение нескольких часов после введения интерферонов или индукции их синтеза. При этом интерфероны не влияют на ранние этапы репликативного цикла (адсорбцию, пенетрацию и «раздевание» вирусов) — противовирусное действие проявляется при заражении клеток инфекционными РНК. ИФН не проникают в клетки, а взаимодействуют со специфическими мембранными рецепторами (ганглиозиды или аналогичные структуры, содержащие олигосахара).

 

 ИФН активирует гены, некоторые из которых кодируют образование продуктов с прямым антивирусным действием — протеинкиназы и олигоаденилат синтетазы.

 

Интерферон II (бета-интерферон) также способен проявлять антивирусный эффект. Он связан с несколькими механизмами.

• Во-первых, активация интерфероном NО-синтетазы приводит к повышению внутриклеточного содержания оксида азота, ингибирующего размножение вирусов.
•  Во-вторых, ИФН активирует эффекторные функции NK-клеток, Т-лимфоцитов, моноцитов, тканевых макрофагов и гранулоцитов, проявляющих антителозависимую и антителонезависимую цитотоксичность.
• Кроме того, ИФН блокирует депротеинизацию («раздевание») вирусов, высвобождение зрелых вирусных частиц из клетки, а также нарушает метилирование вирусной РНК.

 

В смешанных культурах интерферон-чувствительных и интерферон-резистентных клеток «антивирусное состояние» чувствительных клеток распространяется и на популяции резистентных клеток.

 

В неспецифической защите человека и животных от патогенных и непатогенных чужеродных агентов огромное значение имеют клетки, способные к фагоцитозу, а также клетки, обладающие цитотоксической активностью. Способность к фагоцитозу проявляют как циркулирующие клетки крови (полинуклеарные лейкоциты, моноциты), так и клетки различных органов и тканей (тканевые макрофаги, клетки эндотелия капилляров, гистиоциты, дендритные клетки лимфатических узлов). Активация этих клеток осуществляется продуктами жизнедеятельности микробов, их синтетическими аналогами, пектинами, а также компонентами комплемента (СЗа; С3b, С5а, C5b, С567), Fc -фрагментами иммуноглобулинов, С-реактивным белком. Фагоциты захватывают, умерщвляют и переваривают объекты фагоцитоза. Моноциты и некоторые другие фагоциты человека способны также передавать лимфоцитам фрагменты переваренного антигена в комплексе с DR -белками, локализованными на наружной мембране клетки. Такие комплексы отличаются высокой иммуногенностью и способны активировать клоны антиген-реактивных В- и Т-лимфоцитов. В умерщвлении захваченных микробов особенно важны кислородзависимые микробоцидные факторы фагоцитов, среди которых ведущее значение имеет миелопероксидазная система клеток.

 

Клеточные факторы

       К клеточным факторам неспецифической защиты относятся фагоцитирующие клетки и натуральные киллеры.

Фагоцитирующие клетки. Одним из мощных факторов резистентности является фагоцитоз. И.И.Мечников установил, что фагоцитарными свойствами обладают зернистые лейкоциты крови и лимфы, главным образом полиморфноядерные нейтрофилы (микрофаги - нейтрофилы, эозинофилы и базофилы) и по-другому обозначаются как полиморфноядерные лейкоциты, или гранулоциты, а также моноциты и различные клетки ретикулоэндотелиальной системы, которую он назвал макрофагами. В настоящее время под макрофагами понимают клетки, которые обладают высокой фагоцитарной активностью. Они различаются по форме и размерам, в зависимости от тканей, где они обнаруживаются. По классификации ВОЗ все макрофаги объединены в систему мононуклеарных фагоцитов (СМФ).

Фагоцитам присущи три функции:

1. Защитная. Фагоцитозом уничтожаются чужеродные объекты, т.е. происходит очистка организма от инфекционных агентов, продуктов распада, отмирающих клеток, неметаболизируемых органических веществ.
2. Секреторная. Взаимодействие объекта фагоцитоза с фагоцитом стимулирует бактерицидные системы последнего.
3. Представляющая. Переработка антигена (процессинг) и представление его иммунокомпетентным клеткам, принимающим участие в формировании иммунного ответа.

 

 

           В процессе адгезии возбудителей и в наибольшей мере после поглощения их фагоцитами в последних активизируется комплекс механизмов инактивации и деструкции микробов. Этот комплекс получил название «микробоцидной системы фагоцитов» (МСФ). Эта система представлена кислородзависимой и кислороднезависимой подсистемами.

 

Кислородзависимая МСФ

Главными компонентами этой подсистемы являются миелопероксидаза, каталаза и активные формы кислорода.

 

• Миелопероксидаза находится в азурофильных гранулах нейтрофилов и лизосомах моноцитов/макрофагов.

- Активность миелопероксидазы возрастает во много раз в присутствии Н202, продуцируемого при участии бактерий, нейтрофилов, галоидных кофакторов (в тканях главным образом йода).

- Взаимодействие миелопероксидазы с Н₂0₂ сопровождается образованием сильных окислителей, окислением галоидов, йодированием и хлорированием бактериальных металлов. Эти и другие реакции вызывают деструкцию внешних оболочек бактерий до дисахаридов, содержащих глутамин и мураминовую кислоту. Последняя разрушается мурамидазой, что приводит к гибели микроорганизмов.

 

• Каталаза реагирует (как и миелопероксидаза) с Н202 и галоидами с образованием бактерицидных активных форм кислорода, сильных окислителей. Миелопероксидазная и каталазная МСФ оказывают в процессе фагоцитоза высокоэффективное деструктивное действие на бактерии, вирусы, грибы и микоплазмы.

 

• Активные формы кислорода. В фагоцитах при реакциях дыхательного взрыва образуются синтлетный кислород (02), радикал супероксида (02~), перекись водорода (Н₂0₂), гидроксильньгй радикал (ОН~). Эти формы кислорода обозначают как активные (реактивные). Имеются доказательства высокой бактерицидной эффективности активных форм кислорода в отношении большинства микробов.

 

 

Кислороднезависимая МСФ

 

Основные компоненты этой подсистемы представлены лизоцимом, лактоферрином, катионными белками, Н-гиперионией, гидролазами лизосом.

 

• Лизоцим (мурамидаза) расщепляет совместно с гидролазами лизосом мураминовую кислоту пептидогликанов оболочек микробов. Наиболее чувствительны к лизоциму грамположительные микробы: стафилококки, стрептококки. Коринебактерии и другие грамотрицательные организмы подвержены меньшему бактериологическому влиянию мурамидазы.

• Лактоферрин в ненасыщенной ионами железа форме оказывает на микроорганизмы, заключенные в фагосомах, бактериостатическое действие. Последнее достигается за счёт хелатирующего связывания железа микробов, играющего для них роль важного ростового фактора.

 

• Катионные белки оказывают бактерицидное действие в основном на грамположительные микробы, заключенные в фаголизосомах.

 

• Ацидоз

- В диапазоне рН 4,0-6,5 ацидоз оказывает бактерицидное и бактериостатическое действие.

- При рН 4,0-4,5 подавляет формирование поверхностного заряда бактерий. Это сопровождается торможением мембранных процессов, что и приводит к гибели бактерий.

- Накопление Н+ сопровождается образованием в фагоцитах нитритов, хлораминов, альдегидов, синглетного кислорода (02) и других факторов, дающих выраженный бактерицидный эффект.

- В условиях ацидоза повышаются проницаемость мембран лизосом и их гидролитические свойства.

 

• Гидролазы находятся в первичных лизосомах в неактивном состоянии. Они значительно повышают активность в условиях ацидоза, развивающегося в процессе фагоцитоза. Лизосомальные ферменты осуществляют деструкцию компонентов поглощённых фагоцитами микробов до пептидов, аминокислот, жирных кислот, нуклеотидов и других элементарных соединений. Эти соединения используются тканевыми клетками в регионе фагоцитоза на пластические и энергетические нужды.

Деструкция микробов в процессе фагоцитоза осуществляется за счёт содружественного и потенцирующего действия всех описанных выше и других механизмов.

 

Сигналом для движения фагоцитов к чужеродным частицам служат так называемые хемотаксические вещества, концентрирующиеся в очаге воспаления. К их числу относятся факторы комплемента С3а, С5а и др., лимфокины, выделяющиеся Т-лимфоцитами, а также продукты повреждения клеток и жизнедеятельности бактерий.

 

Хемотаксический фактор, взаимодействуя со специфическими поверхностными рецепторами фагоцита, приводит к изменению потенциала его мембраны, концентрации активных волокон на том полюсе фагоцита, который обращен в сторону движения.

 

Начало фагоцитоза индуцируется опсонинами (IgG, С3-компонентом комплемента, а также острофазными белками — СРБ, a1- и a2-глобулинами и др.), которые фиксируются на поверхности фагоцитируемой чужеродной клетки (например бактерии).

 

"Свободные" участки опсонинов (например, Fc-компонент IgG) связываются с соответствующими рецепторами (С3 или IgG) фагоцита. Таким образом, опсонины обеспечивают прочную связь бактерии или другой чужеродной частицы с макрофагом, являясь своеобразным посредником между объектом фагоцитоза и фагоцитом.

 

 

Процесс фагоцитоза складывается из следующих стадий:

1. Хемотаксис - продвижение фагоцита к объекту фагоцитоза, осуществляется с помощью псевдоподий.
2. Адгезия (прикрепление). На мембране фагоцитов размещены различные рецепторы для захвата микроорганизмов.
3. Эндоцитоз (поглощение). Принципы поглощения бактерий идентичны таковым у амеб: захваченные частицы погружаются в протоплазму и в результате образуется фагосома с заключенным внутри объектом.
4. Внутриклеточное переваривание. К фагосоме устремляются лизосомы, затем оболочки фагосомы и лизосомы сливаются и ферменты лизосом изливаются в фаголизосому. Фагоцитированные микроорганизмы подвергаются атаке комплекса различных микробицидных факторов.

 

        Завершенность фагоцитарных реакций. Микробицидный потенциал фагоцитирующих клеток эффективен против большей части патогенных микроорганизмов (завершенный фагоцитоз), но некоторые возбудители резистентны к его действию и способны длительно существовать внутри фагоцитов. Многие факультативные и облигатные внутриклеточные паразиты не только сохраняют жизнеспособность, но и способны размножаться внутри клеток. В этом случае фагоцитоз остается незавершенным.

 

           Для полноценного фагоцитоза нужен фагоцитарный стимул определенной силы:

А. Микробные факторы. При низком соотношении микроб/фагоцит (1:1) реакция почти отсутствует. Увеличение соотношения до 25:1 несколько стимулирует процесс, при соотношении до 60:1 фагоцитируется около 80% микробов, но дальнейшее увеличение соотношения резко подавляет фагоцитоз.

9 – 10)

Клетки иммунной системы

 

           Иммунная система представлена лимфоидными клетками, мононуклеарными фагоцитами и гранулоцитами.

 

Лимфоидные клетки включают: Т-лимфоциты, В-лимфоциты, НК-клетки. В крови человека на долю Т-лимфоцитов приходится около 70% всех лимфоцитов, на долю В-лимфоцитов – около 20%.

Т-лимфоциты выполняют следующие функции:

• являются основными эффекторами клеточного иммунитета;
• являются регуляторами воспаления, иммунных реакций и кроветворения;
• участвуют в процессах репаративной и физиологической регенерации различных тканей.

 

Среди Т-лимфоцитов различают две субпопуляции клеток – CD4+-клeтки и СD8+-клетки.

По функциональным характеристикам в популяции Т-лимфоцитов выделяют

• Т-хелперы гуморального иммунитета,
•  Т-хелперы клеточного иммунитета,
• Т-супрессоры,
• Т-цитотоксические клетки.

 

В-лимфоциты – это преимущественно эффекторные иммунокомпетентные клетки, на долю которых приходится около 15% всей численности лимфоцитов. Выделяют две субпопуляции В-лимфоцитов: «обычные» В-клетки, не имеющие маркера CD5, и CD5⁺ В1-лимфоциты. Функции антигенспецифического рецептора (BCR) выполняют особые мембранные формы иммуноглобулинов. Клетки экспрессируют МНС II класса, ко-стимулирующие молекулы CD40, 80, 86, низкоаффинные FcR(к иммунным комплексам и нативным молекулам иммуноглобулина класса G), рецептор к эритроцитам мыши, иммуноцитокинам и др.

Зрелые В-лимфоциты и их потомки- плазматические клетки (плазмоциты) являются антителопродуцентами. Их основным продуктом являются иммуноглобулины. Кроме того, В-лимфоциты являются профессиональными АПК (антигенпрезентующая клетка). Они участвуют в формировании гуморального иммунитета, В-клеточной иммунологической памяти и гиперчувствительности немедленного типа.

Дифференцировка и созревание В-лимфоцитов происходят сначала в костном мозге, а затем в периферических органах иммунной системы, куда они отселяются на стадии предшественников. Потомками В-лимфоцитов являются клетки иммунологической памяти и плазматические клетки. Основные морфологические признаки последних – обширная цитоплазма, развитый эндоплазматический ретикулум и аппарат Гольджи с большим количеством рибосом. Активно синтезирующий плазмоцит живет недолго, не более 2-3 суток.

Функциональной активностью В-лимфоцитов управляют растворимые антигены и иммуноцитокины Т2-хелпера, макрофага и других клеток, например ИЛ-4,5,6.

 

 

Т-лимфоциты

Сложная по составу группа клеток,которая происходит от полипотентной стволовой клетки костного мозга, а созревает и дифференцируется в тимусе из предшественников (пре-Т-лимфоциты). На долю этих клеток приходится около 75% всей лимфоидной популяции. Их общим маркером является CD3, а также рецептор к эритроцитам барана.

В зависимости от строения Т-клеточного антигенного рецептора (TCR) и функциональной направленности сообщество Т-лимфоцитов может быть разделено на отдельные группы.

           Различают два типа TCR: альфа-бетта и гамма-дельта. Первый тип – гетеродимер, который состоит из двух полипептидных цепей – альфа и бета; он характерен для традиционных Т-лимфоцитов, известных как Т-хелперы и Т-киллеры. Второй тип обнаруживается на поверхности особой популяции гамма-дельтаТ-лимфоцитов.

Профессионально Т-лимфоциты также разделяют на две субпопуляции: иммунорегуляторы и эффекторы. Задачу регуляции иммунного ответа (в основном активирующую) выполняют Т-хелперы. Предполагалось существование Т-супрессоров, которым приписывали функцию торможения развития иммунной реакции (супрессии). Однако до сих пор клетка морфологически не идентифицирована, хотя сам супрессорный эффект существует. Эффекторную функцию осуществляют цитотоксические лимфоциты: Т-киллеры и естественные киллеры.

В организме Т-лимфоциты обеспечивают клеточные формы иммунного ответа (гиперчувствительность замедленного типа, трансплантационный иммунитет, противоопухолевый иммунитет и т.д.), определяют силу и продолжительность иммунной реакции. Их созреванием, дифференцировкой и активностью управляют цитокины.

 

Т-хелперы

Или Т-помощники- субпопуляция Т-лимфоцитов, которые выполняют регуляторную функцию. На долю этих клеток приходится около 75% всей популяции Т-лимфоцитов. На наружной поверхности их цитоплазматической мембраны определяются молекулы CD4, а также альфа-бетта Т-клеточные рецепторы (TCR) к антигену, представленному в комплексе с МНС II класса. При помощи специфического рецептора Т-хелпер анализирует информацию, передаваемую ему АПК (антигенпрезентующая клетка).

Рецепция антигена Т-хелпером, т.е. анализ его чужеродности,- сложный процесс, требующий высокой точности. Ему способствует множество факторов:

• Молекула CD3, комплексирующая с TCR
• Ко-рецепторные молекулы CD4, имеющие сродство к молекулярному комплексу МНС II класса
• Молекулы адгезии, стабилизирующие межклеточный контакт
• Рецепторы, взаимодействующие с ко-стимулирующими факторами АПК (CD28, 40L)

Продуктивная рецепция стимулирует Т-хелпер к продукции широкого спектра иммуноцитокинов, при помощи которых он управляет биологической активностью множества клеток, вовлеченных в иммунный ответ.

Установлена гетерогенность популяции Т-хелперов. Активированный CD4⁺ Т-лимфоцит (Т0-хелпер) дифференцируется в одного из своих потомков:Т1 или Т2-хелпер. Эта дифференцировка является альтернативной, ее направление определяют цитокиновые стимулы. Т1- или Т2-хелперы различаются лишь функционально – по спектру продуцируемых цитокинов.

           Т1-хелпер образует ИЛ-2,-3,гамма-ИФН, фактор некроза опухолей (ФНО) и другие, необходимые для развития клеточного иммунного ответа, гиперчувствительности замедленного типа, иммунного воспаления. Потребность в этой клетке определяет активированный макрофаг, естественный и Т-киллеры, синтезирующие ИЛ-12 и гамма-ИФН.

           Т2-хелпер продуцирует ИЛ-4,5,6,9,10,13 и др., которые поддерживают гуморальный иммунный ответ, а также гиперчувствительность немедленного типа. Дифференцировку в сторону Т2-хелперов потенцируют гамма-дельтаТ-клетки, базофилы, тучные клетки и эозинофилы, синтезирующие ИЛ-4 и -13.

           В организме поддерживается баланс Т1-/Т2-хелперов. Он необходим для развития адекватного иммунного ответа. Сами клетки находятся в конкурентных взаимоотношениях, они оппозитно тормозят клональное развитие друг друга. Установлено, что в организме новорожденных преобладают Т2-хелперы. Нарушение заселения ЖКТ нормальной микрофлорой тормозит развитие субпопуляции Т1-хелперов и ведет к аллергизации организма.

 

 

T-киллеры

Т-киллер – субпопуляция Т-лимфоцитов-эффекторов. На долю их приходится примерно 25% всей популяции Т-лимфоцитов. На поверхности цитоплазматической мембраны Т-киллера определяются молекулы CD8, а также альфа-бетта TCR к антигену в комплексе с МНС I класса, по которому «свои» клетки отличаются от «чужих». В рецепции принимают участие молекула CD3, комплексирующая с TCR, и ко-рецепторные молекулы CD8, тропные к МНС I класса.

           Т-киллер анализирует клетки собственного организма в поисках измененной, т.е. отличной от собственной, структуры комплекса антиген-МНС I класса. Мутантные клетки, клетки, пораженные вирусом, или клетки аллогенного трансплантата несут на своей поверхности такие признаки генетической чужеродности. Поэтому они являются мишенью Т-киллера.

           Т-киллер устраняет клетки-мишени путем антителонезависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности, для чего синтезирует ряд токсических субстанций: перфорин, гранзимы и гранулизин.

           Перфорин - токсический белок, который синтезируют цитотоксические лимфоциты – Т-киллеры и естественные киллеры. Обладает неспецифическим действием. Вырабатывается только зрелыми активированными клетками, незрелые неиммунные клетки перфорин не синтезируют. Перфорин образуется в виде растворимого белка-предшественника и накапливается в цитоплазме в гранулах, которые сосредотачиваются около TCR, связавшегося с клеткой-мишенью.»Ориентированность» поTCR необходима для обеспечения локального, «адресного» эффекта – повреждения только пораженных или измененных клеток-мишеней.

Содержимое гранул высвобождается в узкую щель, образованную тесным контактом цитотоксического лимфоцита и клетки-мишени. За счет гидрофобных участков перфорин встраивается в цитоплазматическую мембрану клетки-мишени, где в присутствии ионов Ca2+ полимеризуется в трансмембранную пору диаметром 16 нм. Образовавшийся дефект цитоплазматической мембраны подобно действию комплемента может вызвать осмотический лизис клетки-мишени (некроз) и/или обеспечить проникновение в нее гранзимов и гранулизина.

           Гранзимы – это обобщающее название сериновых протеаз, синтезируемых зрелыми активированными цитотоксическими лимфоцитами.

Различают три типа гранзимов: А,В и С. После синтеза гранзимы накапливаются в гранулах подобно перфорину и вместе с ним выделяются из клетки в синаптическую щель. В клетку-мишень проникают через поры, образованные перфорином.

Мишенью для гранзимов являются внутриклеточные специальные ферменты, инициирующие апоптоз, которые обладают широкой нуклеазной активностью, в том числе разрушают нуклеиновые кислоты внутриклеточных паразитов. Таким образом, гранзимы индуцируют гибель клетки путем апоптоза и санацию организма от зараженных клеток.

           Гранулизин – эффекторное вещество с ферментативной активностью, синтезируемое цитотоксическими лимфоцитами. Способно запускать в клетках-мишенях апоптоз, повреждая мембрану их митохондрий.

           Т-киллер обладает огромным биологическим потенциалом – его называют «серийным убийцей». За короткий срок он может уничтожить несколько клеток-мишеней, затрачивая на каждую около 5 минут. Эффекторную функцию Т-киллера стимулирует Т1-хелпер, хотя в ряде случаев его помощь не требуется.

Т-киллеры обеспечивают в организме антителонезависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность, формирование Т-клеточной иммунологической памяти и гиперчувствительности замедленного типа. Кроме того, активированный Т-киллер синтезирует гамма-ИФН и ФНО (фактор некроза опухолей), стимулирующие иммунное воспаление

 

Гамма-дельта T-клетки

                                                                         (Т – клеточные рецепторы)

5-10% T-клеток несут на своей поверхности ТКРгамма-дельта и обозначаются как гамма-дельта T-клетки. Они практически полностью локализуются в эпидермисе и слизистой желудочно-кишечного тракта. Антигенный рецептор гамма-дельтаТ-лимфоцита сходен с ВCR(В-клеточный рецептор), его активный центр непосредственно связывается с эпитопом антигена. В отличие от альфа-бетта-типа, гамма-дельта Т-клеточный рецептор не требует для рецепции процессинга антигена, а также его презентации в комплексе с молекулами МНС. Иммунорецептор гамма-дельтаТ-лимфоцита обладает узким «репертуаром» специфичности. Клетки ориентированы на распознавание некоторых широко распространенных микробных антигенов (липопротеинов, белков теплового шока, бактериальных суперантигенов и др.). Клетки принимают участие в удалении патогенов на ранних этапах противоинфекционной защиты.

Гамма-дельтаТ-лимфоциты могут быть как эффекторными, цитотоксическими клетками, так и регуляторами иммунореактивности. Они синтезируют цитокины, активирующие местный иммунитет и локальную воспалительную реакцию, в том числе усиливают образование Т2-хелперов. Кроме того, гамма-дельта-клетки продуцируют ИЛ-7 и контролируют тем самым численность собственной популяции.

 

11) По степени чужеродности: ксено-, алло- и изоантигены.

Ксеногенные антигены (или гетерологичные) — общие для организмов, стоящих на разных ступенях эволюционного развития, например, относящиеся к разным родам и видам. Впервые феномен общности ряда антигенов у животных различных видов был отмечен Д. Форсманом (1911). Ученый иммунизировал кролика суспензией органов морской свинки. Оказалось, что полученная в ходе эксперимента иммунная сыворотка была способна взаимодействовать не только с антигенами морской свинки, но также агглютинировать эритроциты барана. Позже было установлено, что морская свинка и баран имеют ряд структурно сходных антигенных детерминант, дающих перекрестное реагирование. В дальнейшем перечень подобных ксеногенных антигенов был расширен десятками и сотнями пар и даже триплетов, которые формировали между собой как теплокровные, так и холоднокровные животные, растения и микробы. Все эти антигены получили обобщенное название антигены Форсмана. В настоящее время антигены Форсмана рассматривают в историческом аспекте, а исследование гетероантигенов широко применяется в судебно-медицинской экспертизе, палеонтологии и других областях медицины и естествознания.

Аллогенные антигены (или групповые) — общие для генетически неродственных организмов, но относящихся к одному виду. На основании аллоантигенов общую популяцию организмов можно подразделить на отдельные группы. Примером таких антигенов у людей являются антигены групп крови (системы АВО и др.) и многие другие. Аллогенные ткани при трансплантации иммунологически несовместимы — они отторгаются или лизируются реципиентом. Микробы на основании групповых антигенов могут быть подразделены на серогруппы. Это имеет большое значение для микробиологической диагностики (например, классификация сальмонелл Кауфмана—Уайта) и эпидемиологического прогнозирования.

Изогенные антигены (или индивидуальные) — общие только для генетически идентичных организмов, например для однояйцовых близнецов, инбредных линий животных. Изотрансплантаты обладают практически полной иммунологической совместимостью и не отторгаются реципиентом при пересадке. Примером таких антигенов в популяции людей являются антигены гистосовместимости, а у бактерий — типовые антигены, не дающие дальнейшего расщепления. В пределах отдельного организма в определенных анатомо-морфологических образованиях (например, органах или тканях) обнаруживаются специфичные для них антигены, которые в других органах и тканях больше не встречаются. Это, например, раковоэмбриональные антигены (альфа-фетопротеин, трансферрин). Такие антигены получили обобщенное название органо- и тканеспецифических. Отдельным критерием классификации является направленность активации и обеспеченность иммунного реагирования в ответ на внедрение антигена. В зависимости от физико-химических свойств вещества, условий его внедрения, характера реакции и реактивности макроорганизма различают иммуногены, толерогены и аллергены.

Иммуногены при попадании в организм способны индуцировать продуктивную реакцию иммунной системы, которая заканчивается выработкой факторов иммунитета (антитела, антигенореактивные клоны лимфоцитов). В клинической практике иммуногены используют для иммунодиагностики, иммунотерапии и иммунопрофилактики многих патологических состояний.

Толероген является полной противоположностью иммуногену. При взаимодействии с системой приобретенного иммунитета он вызывает включение альтернативных механизмов, приводящих к формированию иммунологической толерантности или неотвечаемости на эпитопы данного толерогена. Толерогену, как правило, присуща мономерность, низкая молекулярная масса, высокая эпитопная плотность и высокая дисперсность (безагрегатность) коллоидных растворов. Толерогены используют для профилактики и лечения иммунологических конфликтов и аллергии путем наведения искусственной неотвечаемости на отдельные антигены.

Аллерген также воздействует на систему приобретенного иммунитета. Однако, в отличие от иммуногена, производимый им эффект формирует патологическую реакцию организма в виде гиперчувствительности немедленного или замедленного типа. По своим свойствам аллерген не отличается от иммуногена. В клинической практике аллергены применяют для диагностики инфекционных и аллергических заболеваний.

           Среди иммуногенов выделяют две группы антигенов, различающихся по необходимости вовлечения Т-лимфоцитов в индукцию иммунного ответа. Это — Т-зависимые и Т-независимые антигены.

           Иммунная реакция в ответ на введение Т-зависимого антигена реализуется при обязательном участии Т-лимфоцитов (Т-хелперов). К Т-зависимым относится большая часть известных антигенов.

           В то же время для развития иммунного ответа на Т-независимые антигены не требуется привлечение Т-хелперов. Эти антигены способны непосредственно стимулировать В-лимфоциты к антителопродукции, дифференцировке и пролиферации, а также вызывать иммунный ответ у бестимусных животных. Т-независимые антигены имеют относительно простое строение. Это крупные молекулы с молекулярной массой более 10³ кДа, они поливалентны и имеют монотонно повторяющиеся последовательности с многочисленными однотипными эпитопами.

Т-независимые антигены обладают митогенным действием и способны индуцировать поликлональную реакцию. В качестве примера можно привести полимерную форму флагеллина (сократительный белок жгутиков бактерий), Л ПС, туберкулин, сополимеры D-аминокислот и др.

 От Т-независимых антигенов следует отличать суперантигены. Это условный термин, введенный для обозначения группы веществ, в основном, микробного происхождения, которые могут неспецифически вызывать поликлональную реакцию. В организме в обход естественного процессинга антигена цельная молекула суперантигена способна вмешиваться в кооперацию антигенпрезентирующей клетки и Т-хелпера и нарушать распознавание «свой-чужой». Установлено, что молекула суперантигена самостоятельно связывается с межклеточным комплексом «антиген гистосовместимости II класса — Т-клеточный рецептор» и формирует ложный сигнал распознавания чужеродной субстанции. В процесс неспецифической активации одновременно вовлекается огромное количество Т-хелперов (до 20 % от общей массы и более), возникает гиперпродукция цитокинов, за которой следует поликлональная активация лимфоцитов, их массовая гибель вследствие апоптоза и развитие вторичного функционального иммунодефицита. На сегодняшний день свойства суперантигена обнаружены у стафилококкового энтеротоксина, белков вирусов Эпштейна—Барр, бешенства, ВИЧ и некоторых других микробных субстанций.

 

12) Антигены групп крови человека

Группы крови — это генетически наследуемые признаки, не изменяющиеся в течение жизни при естественных условиях. Группа крови представляет собой определённое сочетание поверхностных антигенов эритроцитов (агглютиногенов) системы АВ0.

 

Определение групповой принадлежности широко используется в клинической практике при переливании крови и её компонентов, в гинекологии и акушерстве при планировании и ведении беременности.

 

Система групп крови AB0 является основной системой, определяющей совместимость и несовместимость переливаемой крови, т. к. составляющие её антигены наиболее иммуногенны. Особенностью системы АВ0 является то, что в плазме у неиммунных людей имеются естественные антитела к отсутствующему на эритроцитах антигену. Систему группы крови АВ0 составляют два групповых эритроцитарных агглютиногена (А и В) и два соответствующих антитела - агглютинины плазмы альфа (анти-А) и бета (анти-В).

Различные сочетания антигенов и антител образуют 4 группы крови:

Группа 0 (I) — на эритроцитах отсутствуют групповые агглютиногены, в плазме присутствуют агглютинины альфа и бета;

Группа А (II) — эритроциты содержат только агглютиноген А, в плазме присутствует агглютинин бета;

 Группа В (III) — эритроциты содержат только агглютиноген В, в плазме содержится агглютинин альфа;

Группа АВ (IV) — на эритроцитах присутствуют антигены А и В, плазма агглютининов не содержит.

Определение групп крови проводят путём идентификации специфических антигенов и антител (двойной метод или перекрёстная реакция).

           Несовместимость крови наблюдается, если эритроциты одной крови несут агглютиногены (А или В), а в плазме другой крови содержатся соответствующие агглютинины (альфа- или бета), при этом происходит реакция агглютинации. Переливать эритроциты, плазму и особенно цельную кровь от донора к реципиенту нужно строго соблюдая групповую совместимость. Чтобы избежать несовместимости крови д