Заглавная страница Избранные статьи Случайная статья Познавательные статьи Новые добавления Обратная связь КАТЕГОРИИ: АрхеологияБиология Генетика География Информатика История Логика Маркетинг Математика Менеджмент Механика Педагогика Религия Социология Технологии Физика Философия Финансы Химия Экология ТОП 10 на сайте Приготовление дезинфицирующих растворов различной концентрацииТехника нижней прямой подачи мяча. Франко-прусская война (причины и последствия) Организация работы процедурного кабинета Смысловое и механическое запоминание, их место и роль в усвоении знаний Коммуникативные барьеры и пути их преодоления Обработка изделий медицинского назначения многократного применения Образцы текста публицистического стиля Четыре типа изменения баланса Задачи с ответами для Всероссийской олимпиады по праву Мы поможем в написании ваших работ! ЗНАЕТЕ ЛИ ВЫ?
Влияние общества на человека
Приготовление дезинфицирующих растворов различной концентрации Практические работы по географии для 6 класса Организация работы процедурного кабинета Изменения в неживой природе осенью Уборка процедурного кабинета Сольфеджио. Все правила по сольфеджио Балочные системы. Определение реакций опор и моментов защемления |
Моноклональные антитела к ige
IgE является ключевой молекулой в патогенезе гиперчувствительности немедленного типа [83]. У значительной части больных БА отмечается генетически обусловленная гиперпродукция IgE. Первым из препаратов, влияющих на циркулирующие IgE, стал омализумаб, одобренный в США в 2003 г. Омализумаб относится к числу гуманизированных моноклональных антител, производимых путем слияния фрагментов мышиных и человеческих антител. Таким образом, аминокислотная последовательность препарата на 95% гомологична человеческим антителам (рис. 3-4). path: pictures/0304.png Рис. 3-4. Структура омализумаба [84]. 1 - тяжелые цепи, 2 - легкие цепи, 3 - мышиный гипервариабельный участок. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ Препарат избирательно блокирует IgE на уровне С3домена, образуя различные по строению биологически неактивные комплексы (рис. 3-5). Аффинность связи омализумаб - IgE выше, чем аффинность IgE к FceRIрецептору на поверхности базофилов и тучных клеток (FceRI - высокоаффинный рецептор к IgE, отвечает за высвобождение медиаторов воспаления) [85]. path: pictures/0305.png Рис. 3-5. Комплексы омализумаба и IgE [91]. Структура комплексов зависит от соотношения количества омализумаба и IgE. При молярном соотношении 1:1 иммунные комплексы образуют гексамеры (на рис. справа). Каждая молекула IgE имеет по паре доменов для связи с FceRIрецепторами на поверхности базофилов и тучных клеток и с FceRIIрецепторами лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов и тромбоцитов (низкоаффинные FceRIIрецепторы отвечают за регуляцию уровня IgE) [86]. Однако, если один из таких доменов связывается со своим рецептором, конформация парного домена изменяется [87] и IgE становится недоступным для взаимодействия с омализумабом [88]. Таким образом, препарат блокирует только свободные IgE. Омализумаб также не взаимодействует с FceRIрецепторами базофилов. Препятствуя взаимодействию IgE с базофилами и тучными клетками, препарат предотвращает дегрануляцию последних и выброс гистамина и других медиаторов воспаления [89]. У омализумаба имеется и другой механизм действия: препарат вызывает «down»регуляцию FceRI и, возможно, FceRIIрецепторов: например, в исследовании у людей после назначения омализумаба среднее число FceRIрецепторов на поверхности базофилов сокращалось с 220 000 до 8000 [90]. В результате «down»регуляции FceRIрецепторов высвобождение гистамина базофилами при приеме омализумаба сокращается на 90% [90].
ФАРМАКОДИНАМИКА Уже в первых клинических исследованиях было установлено, что препарат позволяет снизить уровень сывороточного IgE в среднем на 90% [92]. Результаты дальнейших исследований продемонстрировали достоверное уменьшение количества обострений бронхиальной астмы приблизительно на 50% [93] и потребности в ингаляционных кортикостероидах в среднем на 119 мкг/сут (метаанализ 3 исследований [94]) у больных, применявших омализумаб. Имеются положительные результаты терапии омализумабом атопического ринита. В июне 2003 г. омализумаб был разрешен FDA для лечения аллергической астмы от среднетяжелой до тяжелой степени у пациентов, невосприимчивых к действию ингаляционных кортикостероидов. Препарат доказал свою эффективность при терапии тяжелой БА в целом ряде крупных клинических исследований (назначался в сочетании с ингаляционными ГКС) [95]. Последняя редакция GINA, 2006 г. [96], рекомендует применение этого препарата в тех случаях, когда контроль над атопической БА не достигается в результате применения высоких доз иГКС или ГКС для приема внутрь. Препарат назначают в виде инъекций исходя из массы тела больного и уровня циркулирующего IgE (омализумаб блокирует только циркулирующий в плазме иммуноглобулин). ФАРМАКОКИНЕТИКА При подкожных инъекциях биодоступность омализумаба составляет 62% (от 53 до 71%) [97]. Пиковая концентрация в плазме достигается спустя 7 - 8 сут после однократной инъекции препарата, а при многократном назначении спустя 14 - 28 сут препарат достигает равновесной концентрации в крови. Объем распределения препарата примерно соответствует объему циркулирующей плазмы [98]. Метаболизм омализумаба не вполне ясен. Вероятно, разрушение препарата происходит в ретикулоэндотелиальной системе печени и эндотелиальных клетках. Комплексы омализумаб - IgE разрушаются в организме быстрее, чем свободный омализумаб, но медленнее, чем свободный IgE [99]. Период полувыведения препарата варьирует от 1 до 4 нед.
|
|||||
Последнее изменение этой страницы: 2020-11-11; просмотров: 80; Нарушение авторского права страницы; Мы поможем в написании вашей работы! infopedia.su Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав. Обратная связь - 13.58.119.203 (0.005 с.) |