Специализированный транспорт

Транспорт молекул лекарств через биологические барьеры осуществляемый с участием специальных переносчиков, транспортирующих естественные метаболиты, с которыми лекарственные вещества близки по структуре.

Различают облегченную диффузию (перенос осуществляется по градиенту концентраций) и активный транспорт (против градиента концентраций, с затратой энергии).

Возможности транспорта с участием переносчиков ограничены главным образом специфическим сродством лекарства к имеющимся переносчикам, их количеством и функциональной активностью. С помощью такого механизма осуществляется, например, абсорбция из ЖКТ леводопы – левовращающего стереоизомера естественного метаболита диоксифенилаланина. При этом, одновременный прием пищевых продуктов, содержащих большое количество ароматических аминокислот, может значительно замедлить всасывание леводопы из-за конкуренции за специфические переносчики. В целом же роль специализированного транспорта для абсорбции лекарственных веществ, большинство из которых являются ксенобиотиками, незначительна.

4. Эндоцитоз, пиноцитоз

Эндоцитоз осуществляется путем связывания лекарственного вещества с специализированными компонентами мембраны с последующей инвагинацией соответствующего участка мембраны и интернализацией. Содержимое везикул в последующем высвобождается в цитоплазму. Эндоцитоз обеспечивает проникновение в клетки нерастворимых в липидах субстанций, имеющих очень большие размеры, например, пептидов. Экзоцитоз является обратным эндоцитозу процессом, т.е. экспульсии инкапсулированного в везикуле материала из клетки.

Закон диффузии Фика

Закон Фика позволяет предсказать скорость движения молекул через мембрану. Чтобы вычислить скорость, используют величину концентрационного градиента, значение коэффициента проницаемости вещества, а также площадь и толщину мембраны, которые связаны между собой следующим образом:

Это соотношение показывает, что скорость абсорбции из органов с большей площадью поверхности (например, тонкий кишечник) будет большей, чем из органов с меньшей площадью поверхности (например, желудок), а также, что абсорбция будет более быстрой из органов с более тонкими мембранными барьерами (например, легкие), чем из органов с толстыми (например, кожа).

И еще одно важное обстоятельство. Поскольку липидная диффузия зависит от растворимости в липидах, ионизация молекул лекарственного вещества может существенно уменьшить их способность проникать через мембраны. Очень большое количество, применяемых в практике лекарств, являются слабыми основаниями или кислотами, т.е. степень их ионизации зависит от pH среды. Если известны pKa вещества и pH среды, фракция ионизированных молекул может быть предсказана на основании уравнения Хендерсона – Хассельбаха:

При использовании этой формулы следует иметь ввиду, что протонированная, т.е. связанная с протоном, для кислот обозначает неионизированную нейтральную способную к диффузии форму (HA), а для оснований – ионизированную не способную к диффузии форму (BH⁺).

Как следует из этого уравнения, снижение pH среды будет способствовать диффузии слабых кислот и затруднять – перенос слабых оснований; повышение pH среды будет способствовать транспорту через мембраны лекарств, являющихся слабыми основаниями и затруднять диффузию – слабых кислот.

Слабокислая среда	Слабощелочная среда
ВН^+ протонированное слабое основание(заряженное, более водорастворимое, менее диффузионноспособное)   НА протонированная слабая кислота (незаряженная, более растворима в липидах, более диффузионноспособ-ное)	В непротонированное слабое основание (незаряженное, более растворимо в липида х, более диффузионноспособное) А^‒ непротонированная слабая кислота(заряженная, более водорастворимая, менее диффузионноспособное)	+ Н^+ протон

Параметром, характеризующим абсорбцию, является биодоступность.

Биодоступность (биоусвояемость) показывает, какая часть от введенной в организм дозы вещества поступила в общий кровоток. Биодоступность определяется как 100% (или единица) в случае внутривенного введения лекарства. После введения другими путями биодоступность обычно уменьшается из-за неполной абсорбции, метаболизма при первом прохождении и любого распределения, которое имеет место прежде, чем лекарство попадет в системный (общий) кровоток. Сравнивая площади под фармакокинетическими кривыми, отражающими изменения концентрации лекарственного вещества в крови, при его внесосудистом и внутривенном введении,

определяют абсолютную биодоступность (F).

F = ,где AUC – площадь под фармакокинетической кривой (A rea U nder C urve)

С целью сравнения биодоступности двух лекарственных форм для внесосудистого введения определяют относительную биодоступность (f΄).

Другим показателем всасывания лекарственного вещества служит Т_max ‒ время достижения максимальной концентрации. Если биодоступность характеризует полноту всасывания, то время достижения максимальной концентрации отражает скорость абсорбции.