Препарат изоникотиновой кислоты

- гидразин,

 

2) обоснуйте физико-химические свойства в соответствии с составом и химическим строением вещества;

Белый кристаллический порошок, горький на вкус.

 Легко растворим в воде, трудно растворим в спирте, очень мало растворим в хлороформе.

 

3) назовите методы определения примесей, напишите уравнения реакций для примесей, определяемых унифицированными методиками;

1. Температура плавления.

2. Прозрачность и цветность.

3. Кислотность и щёлочность.

4. Потеря в весе при высушивании.

5. Общие допустимые примеси: хлориды, сульфаты, сульфатная зола и тяжелые металлы.

 

4) напишите уравнения реакций подлинности, указанных в нормативной документации; предложите другие методы идентификации вещества;

1. С 2,4-динитрохлорбензолом.

 

2.

R-CONH-NH₂ +NaOH à R-COONa +NH₂-NH₂

 

Происходит конденсация альдегида с гидразином с образованием альдазина, который растворяясь в кислоте, образует хиноидный катион вишнёво-красного цвета.

Восстановительные свойства:

1. Образование серебряного зеркала:

R-CONH-NH₂ + 4[Ag(NH₃)₂]NO₃ à R-COOH + 4NH₃↑ + 4NH₄NO₃ + 4Ag↓ +N₂↑

2. С сульфатом меди при нагревании – восстанавливается медь. При этом вначале образуется соль изониазида голубого цвета, затем происходят гидролиз и окислительно-восстановительная реакция между гидразидом и солью двухвалентной меди, что сопровождается изменением окраски раствора от голубой до изумрудно-зелёной и грязно-жёлтой. При этом наблюдается выделение пузырьков азота:

3. С сульфатом меди – голубой осадок, при нагревании переходящий в светло-зелёный, а затем в жёлто-зелёный. Выделяются пузырьки газа

 

Cu₂O (красно-жёлтый) переходит в кислой среде в Cu° (красный).

Нефармакопейные:

1. С реактивом Несслера – выпадает Hg°.

2. С КMnO₄ – обесцвечивание.

3. С щелочным раствором нитропруссида натрия – оранжевое окрашивание, переходящее при добавлении НСl в вишнёвое.

 

5) назовите и обоснуйте метод количественного определения, указанный в нормативной документации, приведите химизм реакции, предложите альтернативные методы количественного определения вещества.

Обратная иодометрия в присутствии небольшого количества щелочи и натрия гидрокапроната (для нейтрализации образующейся кислоты йодоводородной)

Эта реакция идет в несколько стадий. Сперва идет гидролиз изониазида с образованием изоникатиновой кислоты и гидразина (NH₂-NH₂). Натрия гидрокарбонат реагирует с йодом:

I₂ + 2NaHCO₃ à NaIO + NaI

NH₂-N₂H + 2NaIO à N₂ + 2NaI + 2H₂O

Потом мы вынимаем из шкафа нашу посудину, ставим на ледяную баню и небольшими порциями добавляем кислоту (у Рыбы в лекциях – серная кислота, в ГФ 10 на изониазид – соляная).

NaIO + NaI + H₂SO₄ à I₂ + 2Na₂SO₄

Избыток йдоа оттитровываем тоисульфатом.

I₂ + 2Na₂S₂O₃ à 2NaI + Na₂S₄O₆

f=1/4. Параллельно проводим контрольный опыт.

Нефармакопейные:

1. Броматометрия:

KBrO₃ + 5KBr + 3H₂SO₄ à 3Br₂ + 3K₂SO₄ + 3H₂O

2. Прямая перманганатометрия:

Титруем до розового окрашивания f=1/4.

3. Неводное титрования в ледяной уксусной кислоте с уксусным ангидридом:

4. Нитритометрия с внутренним и внешним индикатором:

 

Ситуационная задача № 49

1. На фармацевтическое предприятие поступили субстанции кислоты сульфокамфорной и новокаина для производства раствора Сульфокамфокаина 10% в ампулах состава:

      Кислоты сульфокамфорной         49,6

      Новокаина – основания                50,4

      Воды для инъекций                      до 1 л

• Какие требования предъявляют к организации производства инъекционных лекарственных форм на фармацевтическом предприятии?

• Объясните, как влияет на качество и стабильность растворов ампульное стекло, и как это учитывается при их производстве?

• Какие существуют способы обеспечения стерильности при промышленном производстве инъекционных растворов? Дайте характеристику методам стерилизации.

• Назовите особенности реализации требований GMP в условиях биотехнологического производства лекарственных средств.

• Укажите область терапевтического применения Сульфокамфокаина.

Одним из условий производства качественной стерильной продукции является выполнение в первую очередь принципов и правил надлежащей производственной практики (GMP- Национальный стандарт России – от 01.01.2010). Производство стерильных ЛС должно выполняться в «чистых» производственных зонах, в которых доступ персонала, оборудования и материалов должен происходить через воздушные шлюзы. В них должна поддерживаться надлежащая степень чистоты, а поступающий вентиляционный воздух должен проходить очистку с использованием фильтров. Различные операции по подготовке компонентов, приготовлению продукта и наполнению сосудов должны выполняться в раздельных зонах внутри «чистого» помещения.

Класс А – локальные зоны для технологических операций, требующих самого минимального риска контаминации, например зоны наполнения, укупорки, вскрытия ампул и фл., смешивания в асептических условиях. Условия класса А предполагают раб. место с ламинарным потоком воздуха.

Класс В – окружающая среда для зоны А в случае приготовления и наполнения в асептических условиях.

Классы С и Д «чистые» зоны для ведения технологических операций, допускающих более высокий риск контаминации при производстве стерильной продукции.

К работающему персоналу также предъявляются высокие требования в отношении личной гигиены и чистоты (запрещается носить ювелир. украшения, пользоваться косметическими средствами). Смена одежды зависит от: при наличии кондиционного воздуха одежду меняют не реже 1 раза в день, а защитную маску каждые 2 часа. Резиновые перчатки меняют после каждого контакта с лицом и других случаях загрязнения. Для получения стерильного воздуха используют системы турбулентной вентиляции, системы с ламинарным потоком воздуха.

Требование к технологическому оборудованию: производственное оборудование не должно отрицательно влиять на качество продукции. Поверхности оборудования не должны вступать в реакцию с продукцией, обладать адсорбционными свойствами и выделять какие-либо вещества. Это достигается применением автомат линий, что позволяет практически полностью исключить физ. труд человека и снизить риск контаминаций. Операция наполнения проводится в помещениях класса чистоты А с соблюдением всех правил асептики. Фактический объем ампул должен быть больше номинального, чтобы обеспечить нужную дозу при наполнении шприца. ГФ XI устанавливает нормы наполнения сосудов.

Инъекционные ЛФ выпускают в сосудах из стекла и пластмассовых упаковках из полимерных материалов (шприцы-ампулы, гибкие контейнеры). Стекло представляет собой расплавленную смесь силикатов, оксидов металлов и некоторых солей. Вводя в состав определенные оксиды, получают стекло с заранее заданными физ-хим свойствами. На поверхности стекла ампул при контакте с инъекционным раствором во время хранения, при стерилизации, в зависимости от марки и значения рН раствора может происходить процесс выщелачивания или растворение верхнего слоя стекла. Это приводит к изменениям свойств ЛВ, в основе которых лежат процессы окисления, гидролиза, восстановления, омыления и др. Чтоб этого избежать добавляют стабилизаторы к растворам ЛВ. Их выбор зависит от природы ЛВ.

Для повышения химической устойчивости в состав стекла вводят оксиды бора и алюминия, оксид магния снижает хрупкость и повышает прочность.

К стеклу для ампул предъявляются следующие требования:

11. прозрачность - для визуального и оптического контроля на отсутствие механических включений;

12. бесцветность - позволяет обнаруживать, кроме механических включений, изменение цвета раствора;

13. легкоплавкость - необходима для запайки ампул (наполненных раствором) при сравнительно невысокой температуре во избежание его нагревания;

14. термическая устойчивость - способность стекла не разрушаться при резких колебаниях температуры, например, выдерживать тепловую стерилизацию; химическая устойчивость, гарантирующая сохранность лекарственного вещества и других компонентов препарата;

15. механическая прочность - для выдерживания нагрузок при обработке ампул в процессе производства, транспортировке и хранении. Последнее требование должно сочетаться с необходимой хрупкостью для легкого вскрытия капилляра ампул.

Стерилизация - это процесс умерщвления в объекте или удаления из него микроорганизмов всех видов, находящихся на всех стадиях развития.

Для стерилизации в соответствии с ГФ XI используют следующие методы:

- термические - паровой и воздушный;

- химические - газовый и стерилизацию растворами;

- стерилизация фильтрованием;

- радиационный метод стерилизации.

Изделия из стекла, фарфора, металла, полимерных материалов перед стерилизацией подвергают предстерилизационнои очистке.