Гамма – аминомасляная кислота – медиатор торможения

2.1. Роль и место ГАМК в организме

2.2. Этапы метаболизма ГАМК

2.3. Биосинтез и катаболизм ГАМК

2.4. Депонирование, экзоцитоз и обратный захват ГАМК

2.5. ГАМК - зависимая мембрана и рецепция ГАМК

2.6. Классификация ГАМК - рецепторов

2.6.1. Структурно-функциональные особенности ГАМКА – рецепторов

2.6.2. Структурно-функциональные особенности ГАМКС – рецепторов

2.6.3. Структурно-функциональные особенности ГАМКВ – рецепторов

2.7. Виды ГАМК – ергического торможения

Глава 3

ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ВЕЩЕСТВА, НАРУШАЮЩИЕ ФУНКЦИОНИРОВАНИЕ ГАМК - ЕРГИЧЕСКОЙ НЕЙРОМЕДИАТОРНОЙ СИСТЕМЫ

3.1. Физиологически активные вещества, нарушающие синтез и депонирование ГАМК

3.2 Физиологически активные вещества, нарушающие процессы экзоцитоза ГАМК

3.3 Физиологически активные вещества, нарушающие процессы обратного захвата и катаболизма ГАМК

3.4 Физиологически активные вещества, нарушающие процессы рецепции ГАМК

3.4.1. Конкурентные эффекторы ГАМК

3.4.2. Неконкурентные эффекторы ГАМК

Глава 4

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ И СТРАТЕГИЯ ПОИСКА СРЕДСТВ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ ПРИ ОТРАВЛЕНИИ БЛОКАТОРАМИ ГАМК – ЗАВИСИМЫХ ХЛОР-ИОННЫХ КАНАЛОВ

4.1. Формы проявления токсического процесса при острых отравлениях блокаторами ГАМК-зависимых хлор-ионных каналов

4.2. Клинические формы течения интоксикации блокаторами ГАМК-зависимых хлор-ионных каналов

4.3. Патогенетические механизмы и стратегия поиска средств фармакологической коррекции отравлений блокаторами ГАМК-зависимых хлор-ионных каналов

Заключение

Терминологический словарь

Рекомендуемая литература

 

ВВЕДЕНИЕ

 

 

Цель данного раздела курса - ознакомить студентов с вопросами токсикологии конвульсантов, опосредующих свою активность посредством нарушения функционирования ГАМК - ергической нейромедиаторной системы.

Известно огромное количество химических соединений природного и синтетического происхождения, способных вызывать развитие судорожного синдрома у человека и экспериментальных животных. В одних случаях судорожная активность является неспецифическим проявлением токсического действия. В других, - токсиканты действуют селективно. Последние относятся к физиологически активным веществам (ФАВ) судорожного действия. При отравлении конвульсантами могут возникать клонические (коразол, цикутотоксин), клонико-тонические (физостигмин, фосфороорганические яды) и тонические (стрихнин) судороги.

Несмотря на многообразие механизмов, посредством которых нейротропные ФАВ вызывают судорожную реакцию, все они могут быть отнесены либо к гиперактивации процессов возбуждения, либо угнетению процесов торможения.

Тормозные процессы в нервной системе осуществляются посредством пресинаптических и постсинаптических механизмов. В обоих случаях реализуется действие специфических нейромедиаторных систем мозга.

Основным нейромедиатором торможения является g - аминомаслянная кислота (ГАМК). Идентифицированная около пятидесяти лет тому назад как нейромедиатор, ГАМК привлекает к себе пристальное внимание исследователей в связи с исключительно важной ролью в осуществлении интегративных функций нервной системы.

Использование современных методов исследований и новейших технологий позволило в последние годы достичь определенных успехов в понимании морфо-функциональных особенностей ГАМК – ергической нейромедиаторной системы. В то же время, обобщённая структурно-функциональная «синаптическая модель мозга», казалось бы, логично выстроенная, все еще далека от совершенства в плане описания тормозных процессов ЦНС. В связи с этим, одной из кардинальных задач современной нейробиологии является детальное выяснение механизмов изменений синаптической передачи в тормозных нейронах в условиях различного функционирования организма. С этой целью активно проводятся исследования как субъединичного состава молекулярных рецепторов ГАМК, так и биохимических каскадов, запускаемых при их модуляции.

ФАВ, модулирующие активность ГАМК – ергической нейромедиаторной системы, незаменимы при изучении структуры и функции ГАМК-ергической нейротрансмиссии. Обладая широким спектром физиологической активности, они широко используются в качестве «фармакологических зондов». Их использование в научных исследованиях обеспечило определённый прогресс в нейрофармакологии анксиолитиков, снотворных, противосудорожных средств и других фармакологических препаратов.

Понимание механизмов функционирования, знание «уязвимых» участков ГАМК-ергической нейропередачи является отправной точкой для уточнения патогенеза различных заболеваний, выявления новых ФАВ (как лекарственных препаратов, так и токсикантов) с заданными свойствами.

Вопросы метаболизма ГАМК и возможности её антиметаболизма составляют содержание настоящего учебного пособия. Знание этих вопросов является необходимой научной базой для подготовки квалифицированных специалистов лечебно-профилактического профиля.

 

 

ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

АДЦ - аденилатциклаза

АМФ - аденозинмонофосфат

АОУК - аминооксиуксусная кисота

АРГ - аргинин

АТФ - аденозинтрифосфат

БЗД - 5-арилбенз-1,4-диазепины

БЦГ - бициклогептан (норборнан) -

БЦО - бициклические эфиры ортокарбоновых кислот

БЦОБ - бициклоортобензоат

БЦОК - бициклоортокарбоксилат

БЦФ - бициклические эфиры кислот фосфора (4-алкил-БЦФ)

ВЗМО - высшая занятая молекулярная орбиталь

ВПСП - возбудимый постсинаптический потенциал

ГАМК (GABA) - гамма-аминомасляная кислота

ГАМКа(в,с) - подтипы рецепторов ГАМК

ГАМКа РКК - ГАМК-рецепторно-канальный комплекс (ГАМК-бензодиазепин-хлор - ионный комплекс)

ГАМК-Т - ГАМК-трансфераза

ГДК (GAD) - глутаматдекарбоксилаза

ГЛИ - глицин

ГЛУ - глутаминовая кислота

ГМФ - гуанозинмонофосфат

ГОМК - гамма-оксимасляная кислота

ГТФ - гуанозинтрифосфат

ГУЦ - гуанилатциклаза

ГЭБ - гематоэнцефалический барьер

ДВС - синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови

ДСТА - дисульфатетраазаадамантан

КРБ - b-карболин

ЛИЗ - лизин

М - медиатор

МАО - моноаминооксидаза

Мб - метаболит

МСП - модулятор структурной перестройки

НСМО - низшая свободная молекулярная орбиталь

ПКТ - пикротоксинин

ПЛ - пиридоксаль

ПЛК - пиридоксаль-киназа

ПЛФ - пиридоксальфосфат

Р - рецептор

ССАД - сукцинатсемиальдегид

ТПСП - тормозной постсинаптический потенциал

ФАВ - физиологически активное вещество

Ф - фермент

ФДЭ - фосфодиэстераза

ХИК - хлор-ионный канал

ХИН - хлор-ионный насос

ХИФ - хлор-ионофор

ц-АМФ - цикло-аденозинмонофосфат

ц-ГМФ - цикло-гуанозинмонофосфат

ЦИС - цистеин

ЦНС - центральная нервная система

Э - эффектор

ЭЭГ - электроэнцефалография

САСА - цис-аминокротоновая кислота

DE - эффективная доза

DC - конвульсивная (судорожная) доза

DL - летальная (смертельная доза)

GAT - электрогенные транспортёры ГАМК, осуществляющие её реаптейк

ТРMPA - 1,2,5,6- тетрагидропиридин-4-метилфосфиновая кислота

TBOB - третбутилбициклоортобензоат

TBPO - третбутилбициклофосфат

TBPS - третбутилбициклофосфоротионат

g - ГАМК

gЛ - ГАМК-литик

gМ - ГАМК-миметик

gР - ГАМК-рецептор

ОБЩИЕ ВОПРОСЫ НЕРВНОЙ РЕГУЛЯЦИИ