Талассемия (средиземноморская анемия)

В основе развития талассемий лежит точечная мутация или делеция структурных генов, ответственных за синтез цепей глобина. По генетическому механизму талассемии разделяют на гомозиготные и гетерозиготные. При гомозмготных формах имеется мутация всех генов талассемии, что приводит к полной блокаде синтеза соответствующей цепи глобина. При гетерозиготных формах наряду с геном талассемии имеется и здоровый парный ему ген, в результате синтез цепи глобина блокирован частично. Гомозиготные талассемии предопределяют более тяжелое течение заболевания.

Полное или частичное нарушение синтеза одной из цепей глобина приводит, с одной стороны, к нарушению гемоглобинизации эритроцитов, с другой – к гемолизу и неэффективному эритропоэзу.

Различают α-, β-, δ-, и γ-талассемию.

β-талассемия – это наиболее распространенная форма талассемии, обусловленная снижением продукцииβ-глобиновых цепей.

Блокада β-цепей глобина приводит к избытку α-цепей глобина, снижению образования нормального гемоглобина (HbA,α₂β₂) и повышенному образованию фетального гемоглобина (HbF,α₂γ₂) и НЬА₂ (α₂δ₂).

Недостаточный синтез β-цепей приводит к избыточному образованию α-цепей. Лишние γ-цепи способствуют появлению нестабильного гемоглобина, который преципитирует и выпадает в эритроците в виде «телец включения», придавая им форму мишеней. Кроме того, образующиеся в избытке α-цепи вступают в соединение с SH-группами мембраны и повышают ее проницаемость, нарушаются процессы ассимиляции железа и синтеза гемоглобина. Это обусловливает раннюю гибель эритроцитов в результате внутриклеточного гемолиза с развитием гипохромной анемии.

Патогенез β- талассемии рис. 3.

 

Рисунок 3 – Схема патогенеза талассемии (на примере β-талассемии)

Выделяют три формы β-талассемии: малая(болезнь Риетти – Греппи – Микели), помежуточная талассемия, большая талассемия (болезнь Кули, средиземноморская анемия).

Развернутая картина тяжелой гемолитической анемии возникает при гомозиготном наследовании нарушения синтеза β-цепей — болезни Кули, проявляющейся физическим и умственным недоразвитием, бледной желтушной окраской кожи с признаками гемосидероза, придающего коже зеленовато-коричневый оттенок, деформацией костей черепа (башенный череп, увеличение верхней челюсти, нарушение прикуса; на рентгенограмме — расширение костномозгового канала трубчатых костей, поперечная исчерченность плоских костей черепа — игольчатый периостоз), язвами нижних конечностей, выраженной гепато- и спленомегалией.

Картина периферической крови:

- гипохромная микроцитарная анемия, степень выраженности которой зависит от формы талассемии;

- анизоцитоз эритроцитов за счет микроцитов;

- пойкилоцитоз за счет мишеневидных эритроцитов;

- гипохромия эритроцитов, полихроматофилия, базофильная зернистость;

- увеличение содержания сидероцитов;

- ретикулоцитоз.

- количество лейкоцитов и тромбоцитов – в пределах нормы.

Исследование костного мозга: костный мозг гиперклеточный, преобладают клетки красного ряда, содержание сидеробластов увеличено.

Биохимический анализ крови – наблюдается гипербилирубинемия, повышение сывороточного железа, ферритина, активности ЛДГ в сыворотке крови.

Осмотическая резистентность эритроцитов при талассемии повышена

Электрофорез гемоглобинов. Для постановки диагноза и уточнения форм талассемии применяется количественное определение разных типов гемоглобина при помощи электрофореза на ацетатцеллюлозе.

Рентгенологическое исследование скелета: деформация костей скелета по данным рентгенографии

 

Приобретенные гемолитические анемии.

Гетероиммунные (гаптеновые)

Гемолитические анемии формируются в связи с появлением на поверхности эритроцитов больного нового антигена (гаптена). Гаптенами могут служить лекарственные препараты и вирусы.

Изоиммунные

Гемолитические анемии характеризуются тем, что антитела против антигенных детерминант эритроцитов попадают в организм больного извне. Примером являются посттрансфузионные гемолитические анемии и гемолитическая болезнь новорожденного.

Гемолитическая болезнь плода и новорожденного (ГБН) развивается в результате несовместимости матери и плода по антигенам эритроцитов системы Rh (D) (у Rh- положительных детей от Rh-отрицательных матерей) или по антигенам эритроцитов системы АВ0 (у детей с группой крови А, В или АВ, матери которых имеют группу крови 0). Первая беременность Rh-отрицательной матери Rh-положительным плодом обычно протекает нормально. Во время родов происходит иммунизация матери антигенами эритроцитов плода с выработкой антиэритроцитарных антител (анти Rh (D)-IgG), которые в период второй беременности Rh-положительным плодом фиксируются на эритроцитах плода и обусловливают гибель эритроцитарных клеток путем внутриклеточного гемолиза с развитием эритробластоза плода. Основными симптомами ГБН являются желтуха, гепато- и спленомегалия, в тяжелых случаях - отеки, асцит (из-за недостаточности кровообращения). Наиболее опасным симптомом анемии служит «ядерная желтуха» с признаками поражения нервной системы вследствие токсического действия непрямого билирубина, к которым относятся нистагм, судорожные подергивания, крик высокой тональности. Встречаются случаи мертворождения.

Трансиммунные

Гемолитические анемии развиваются при проникновении в организм новорожденного антиэритроцитарных антител матери, страдающей аутоиммунной гемолитической анемией.

Аутоиммунные гемолитические анемии (АИГА)

Аутоиммунные гемолитические анемии (АИГА) возникают в результате образования аутоантител к поверхностным антигенам эритроцитов, что сопровождается внутриклеточным или внутрисосудистым гемолизом.

Выработка антиэритроцитарных аутоантител может быть связана с изменением антигенной структуры мембраны эритроцитов в результате воздействия различных повреждающих факторов либо обусловлена нарушениями в самой иммунокомпетентной системе больного. В основе патологического процесса большинства форм АИГА лежит срыв иммунологической толерантности. Считается, что это возникает лишь в случаях воздействия малых доз толерогена и при дисфункции Т-клеток в условиях нормального функционирования В-звена иммунитета. Антиэритроцитарные аутоантитела могут уничтожающе действовать на эритроциты крови, эритронормобласты костного мозга и даже на самые ранние клетки-предшественницы эритроцитов периферической крови.

 

АИГА являются наиболее частой причиной преждевременного распада эритроцитов.

Классификация:

1. АИГА с неполными тепловыми агглютининами:

- идиопатическая

- симптоматическая

2. АИГА с полными холодовыми агглютининами:

- идиопатическая холодовая гемагглютининовая болезнь

- симптоматическая

3. Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия (анемия Доната-Ландштейнера):

- острая форма

- хроническая форма

4. Гемолизиновая:

- с кислотными гемолизинами

- с тепловыми гемолизинами

 

АИГА, вызываемые тепловыми аутоантителами, развиваются либо без видимых причин (идиопатическая форма), либо на фоне различных заболеваний - лимфогранулематоза, хронического лимфолейкоза, системной волчанки (симптоматическая форма), а также при приеме некоторых лекарств (пенициллин) в результате образования IgG (реже IgA и IgM) к эритроцитарному Rh-антигену с последующей деструкцией эритроцитов в селезенке (внутриклеточный гемолиз).

Действие холодовых аутоантител проявляется при температуре ниже 32 °С. АИГА, вызываемые холодовыми антителами, могут быть первичными и вторичными, развивающимися при инфекциях (микоплазменная, цитомегаловирусная), коллагенозах (ревматоидный артрит), гемобластозах (хронический лимфолейкоз, макроглобулинемия Вальденстрема). В основе патогенеза лежат активация комплемента IgM к I-антигену эритроцитов и внутрисосудистый лизис эритроцитов в мелких сосудах отдаленных от сердца участков тела (в пальцах стоп, кистей), где температура ниже, чем в других участках тела.

Период гемолитического криза характеризуется синдромом Рейно - фазовыми изменениями кожных покровов пальцев рук и ног с последовательным их побледнением, цианозом и гиперемией, обусловленными приступообразным спазмом артерий и артериол в ответ на холодовое воздействие.

Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия является примером АИГА с двухфазными антителами, идипатическая и вторичная (при вирусных инфекциях, третичном сифилисе). В основе развития анемии лежит двухфазная реакция с участием IgG к Р-антигену эритроцитов (антител Доната-Ландштейнера). В первой фазе IgG при охлаждении организма связываются с эритроцитами и фиксируют комплемент, во второй фазе (при 37 °С) происходит активация комплемента с индукцией внутрисосудистого гемолиза. Гемолитический криз развивается через несколько часов после переохлаждения при согревании больного и проявляется лихорадкой, ознобом, болями в животе и поясничной области, тошнотой, рвотой, потемнением (почернением) мочи.

 

 

Картина периферической крови:

ü нормохромная, нормоцитарная анемия;

ü пойкилоцитоз эритроцитов: шизоцитоз, единичные микросфероциты;

ü единичные нормобласты;

ü ретикулоцитоз;

ü лейкоцитоз до 10-15×10⁹/л чсо сдвигом лейкоцитарной формулы влево;

ü СОЭ увеличена (до 30 мм/ч);

ü кол-во тромбоцитов в норме или понижено.

Исследование костного мозга: красный росток резко расширен. Тип кроветворения нормобластический, иногда с чертами мегалобластического из-за дефицита фолиевой кислоты, усиленно расходуемой в период гемолитического криза

Биохимический анализ крови: гипербилирубинемия, повышение ЛДГ, снижение уровня гаптоглобина. Содержание сывороточного железа повышено или на верхней границе нормы.

Иммунологические лабораторные исследования.

Прямая проба Кумбса положительная (в > 70% случаев): выявляются АТ к Ig G. Основана на агглютинации эритроцитов больного с фиксированными на них неполными АТ с помощью антиглобулиновой сыворотки. Может быть отрицательной при массивном гемолизе как следствие разрушения эритроцитов с фиксированными АТ или при недостаточном количестве АТ при лёгком течении болезни.

Непрямая реакция Кумбса заключается в инкубации эритроцитов донора с сывороткой больного и последующим определением фиксированных на эритроцитах донора неполных АТ.